[发明专利]一种pH值5.5～7.0范围内体外高溶出的奥氮平片的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种pH值5.5～7.0范围内体外高溶出的奥氮平片的制造方法，属于药物制剂领域。

背景技术

奥氮平，化学名称为：2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪)-4H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂。奥氮平是一种抗精神病药，对多种受体系统具有药理作用。动物试验表明，奥氮平对5-HT、多巴胺D、α-肾上腺素、组胺H等多种受体有亲和力。动物行为研究表明，奥氮平具有5-HT、多巴胺和胆碱能拮抗作用，与其受体结合情况相符。奥氮平的体外和体内5-HT2受体亲和力大于其与多巴胺D2受体的亲和力。电生理研究表明，奥氮平选择性地减少间脑边缘系统(A10)多巴胺能神经元的放电，而对纹状体(A9)的运动功能通路影响很小。奥氮平在低于产生僵住反应的剂量水平时能减少条件性回避反应。与其它抗精神病药不同，奥氮平在抗焦虑测试中能增加反应。对照临床试验结果表明，奥氮平能显著改善阴性及阳性症状。

奥氮平是一种BCSⅡ级化合物，一般粒径范围下的奥氮平在pH值5.5～7.0范围内，奥氮平在水和pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶解度是几乎不溶。

发明内容

针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种pH值5.5～7.0范围内体外高溶出的奥氮平片的制备方法。

本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的：一种pH值5.5～7.0范围内体外高溶出的奥氮平片的制造方法，包括如下步骤：

1)、将奥氮平过气流粉碎微粉化，粒径要求D90＜110μm，备用；

2)将稀释剂、崩解剂分别过筛，粒径要求D90＜75μm，备用；

3)将步骤1所得奥氮平和步骤2所得稀释剂、崩解剂混合；

4)将步骤3所得物料干法制板材；

5)将步骤4所得物料整粒；

6)将步骤5所得物料与润滑剂混合，上机压片。

在本发明中，步骤1所述的粒径要求优选D90＜30μm，更优选D90＜5μm。

在本发明中，步骤2所述稀释剂是指用以稀释的惰性物质，具体而言，选自一水乳糖、甘露醇或微晶纤维素中的一种或几种；所述崩解剂是指在药物组合物中，使片剂迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用，包括但不限于干淀粉(例如玉米淀粉或土豆淀粉)、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素(PH101)；所述过筛优选过100目筛。进一步的，步骤2优选将乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮分别过100目筛，粒径要求D90＜75μm，备用。

在本发明中，步骤3优选采用倍量递加法，先将奥氮平与乳糖(1:2)进行混合，再与微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮分别混合后，过100目筛，置V型混合机中预混30分钟。

在本发明中，步骤4优选按干法制粒机制板材，将油压升至1.5MPa，加入混合均匀的物料，根据压制药块强度和设备运行情况，调节挤压轮转速3.6-5.3rpm，送料螺杆转速1-24rpm，油缸压力(油缸压力以1.0MPa～2.0MPa为度)，使其三者有效配合，至压制药块硬度适中(例如1～2kg)，收料。

在本发明中，步骤5是将物料用安装有24目钢丝筛网摇摆整粒机进行整粒；整粒完毕，用24目筛去除粗头，用100目筛去除细粉；收集粗头和细粉，重新上机进行制粒，并用24目钢丝筛网摇摆整粒机进行整粒，并对颗粒进行筛分；过100目筛的细粉量应不得过全部颗粒物料量40％。如果过100目筛的细粉量不符合要求，继续上述步骤，直到符合要求即可。

在本发明中，步骤6中，所述润滑剂是指在药物组合物中，增加颗(或粉)粒的流动性，减少颗(或粉)粒与冲模之间的摩擦力的物质，包括但不限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、月桂醇硫酸镁等。进一步的，步骤6优选是将符合要求的颗粒置V型混合机中，加入硬脂酸镁，混合5分钟，收料，将颗粒上机压片，在压片过程中，监控片重差异(±3％)和硬度(12.0kg以上)。

作为优选，上述方法步骤6后还可以包括包衣的步骤，具体而言是按包衣素片增重4.0％称取欧巴代薄膜包衣预混辅料，搅拌溶于定量纯化水中配制成15.0％的包衣液，连续搅拌40分钟。将素片包为色泽均匀、光洁细腻的薄膜衣片(片温：40～50℃)。