[发明专利]盐酸帕洛诺司琼及杂质的分离与检测方法

说明书

技术领域

本发明属于分析化学领域，具体涉及一种采用高效液相色谱法分离和测定盐酸帕洛诺司琼及其4种杂质(包括一种降解产物)的方法。

背景技术

盐酸帕洛诺司琼(Palonosetron Hydrochloride)由美国Syntex公司(现属瑞士Roche Biosicence公司)Berger,J等人在1991年合成。然后由瑞士Helsinn Healthcare开发成功，MGI Pharma买入了该药在北美的市场销售权，于2003年获得FDA批准，同年9月在美国上市。用于预防由中度或高度致呕性化疗引发的急性或迟发性恶心呕吐。本品为高选择性的5－HT₃受体拮抗剂，作用效果明显。盐酸帕洛诺司琼化学名2-[1-氮杂双环(2.2.2)辛-3S-基]-2,3,3aS,4,5,6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐，分子式为C₁₉H₂₄N₂O·HCl。盐酸帕洛诺司琼结构式为：

通常来说，一种药物杂质总含量应小于1.0％，单个杂质含量要小于0.1％；但是在实验室制备盐酸帕洛诺司琼制备过程中存在3个工艺杂质及1个降解产物，杂质的化学名称及结构式如下：

对于制备盐酸帕洛诺司琼过程中产生的杂质或引入的有关物质，不论是在原料药还是制剂中均需要进行严格控制。目前还没有一种分离上述杂质方法报道。

因此开发快速有效分离分析盐酸帕洛诺司琼与上述杂质的分析方法，对于药物的质量控制及降解途径研究都是十分有意义的工作。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供盐酸帕洛诺司琼与杂质的分离方法，该分离方法的分离效率高。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

盐酸帕洛诺司琼与盐酸帕洛诺司琼的杂质的分离方法，所述杂质如分子式Ⅰ、分子式Ⅱ、分子式Ⅲ和分子式Ⅳ中任一种或多种，

所述固定相为十八烷基硅烷键合硅胶制备，所述流动相由流动相A和流动相B组成，所述流动相A为六氟磷酸钾的缓冲体系，所述流动相B为乙腈；

采用梯度洗脱进行分离。梯度洗脱是指流动相A和流动相B此消彼长的一个过程：流动相A和流动相B的体积之和为100份，当流动相A的体积份为X时，流动相B的体积份为(100-X)份。例如：流动相A和流动相B的体积之和为100份，流动相A随着洗脱时间的推移体积份由75±5份匀速或非匀速下降至65±5份，再从65±5份逐渐恢复至75±5份，余量为流动相B。

作为优选的梯度洗脱方案，流动相A和流动相B在洗脱开始时到洗脱结束时用量最好一致。

六氟磷酸钾的缓冲体系具体为可以参照以下配方的比例制作：称取六氟磷酸钾3.7g(0.02mol/L六氟磷酸钾)、酸性离子对试剂高氯酸钠2.8g(0.02mol/L高氯酸钠)于1000ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度；作为优选的方式，将缓冲液用磷酸调节pH值至2-4，可以优选为3.0±0.1；

作为优选的方法，所述梯度洗脱时，流动相A和流动相B按下表进行线性梯度洗脱，具体设置条件详见下表：