[发明专利]一种右旋氟比洛芬的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氟比洛芬的制备方法，尤其涉及一种右旋氟比洛芬的制备方法。

背景技术

氟比洛芬(Flurbiprofen)的化学名为2-氟-α-甲基(1,1'-二苯基)-4-乙酸，是一种非甾体抗炎药。临床上适用于风湿性关节炎、骨关节炎及弯曲性脊椎炎等，与同类药相比，它有剂量小、疗效高、起效快、副作用小等优点。目前临床应用的是它的外消旋体，然而氟比洛芬的消炎活性主要来自其(S)-对映体，而(R)-对映体则缺乏显著的环氧合酶抑制活性；此外，(S)-对映体的胃肠毒副作用由于(R)-对映体的存在而大大加强。与消旋物相比，(S)-对映体可用较小的量就可达到相同的治疗效果，而且降低了由于使用消旋体(R)-对映体带来的副作用。

但是，现有的(S)-对映体的制备方法普遍存在手性合成反应条件要求较高或拆分剂价格昂贵等缺点。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对技术现状提供一种制备成本低、收率高的右旋氟比洛芬的制备方法。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种右旋氟比洛芬的制备方法，包括如下步骤：

(1)制备R-(+)-氟比洛芬，由消旋氟比洛芬制得如式I所示的中间产物，所述中间产物与5-异山梨醇单苄醚反应制得如式II所示的酯，所述酯水解，制得R-(+)-氟比洛芬； 

式I中，X为Cl或Br；

(2)由R-(+)-氟比洛芬制得(RS)-氟比洛芬；

(3)制备右旋氟比洛芬，将(RS)-氟比洛芬、葡辛胺、有机溶剂以0.5～1.5mmol:0.1～1.0mmol:1～5mL的比例混合，得到的混合液搅拌回流至澄清，减压蒸除有机溶剂，冷却结晶、抽虑，所得滤液调至pH＝1～3，萃取、水洗，所得残余物经重结晶、过滤、干燥，制得(S)-(+)-氟比洛芬，即右旋氟比洛芬。

步骤(1)中，所述中间产物与5-异山梨醇单苄醚的摩尔比为1:2～4。

步骤(1)中，所述中间产物与5-异山梨醇单苄醚在非极性有机溶剂中，在有机碱作用下反应，制得如式II所示的酯。

其中，所述非极性有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、己烷、庚烷中的一种或两种以上；

所述有机碱为三甲胺、三乙胺、二甲基乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基四氢吡咯、吡啶中的一种或两种以上。

步骤(2)的制备过程为：将R-(+)-氟比洛芬、氢氧化钾、水按比例为200～400mg:150～250mg:0.5～2mL混合，加热至120～125℃并保温2～4h，再加入水15～30mL，冷却至室温，所得混合溶液调至pH＝0.5～1.5，萃取、水洗，所得残余物重结晶，制得(RS)-氟比洛芬。

步骤(2)中，所得混合溶液用10％盐酸(10％指盐酸的质量分数)酸化至 pH＝0.5～1.5。

步骤(3)中，冷却结晶的温度为-5～0℃，时间为8～12h。

步骤(3)中，所得滤液使用10％盐酸(10％指盐酸的质量分数)调至pH＝1～3。

步骤(3)中，所得残余物使用石油醚在60～90℃下进行重结晶。

与现有技术相比，本发明的优点在于：在制备制备R-(+)-氟比洛芬时，本制备方法以糖化学工业副产品异山梨醇为基本手性原料与中间产物——卤苄缩合，得到手性配基，再与从外消旋氟比洛芬的酰卤成酯，水解后得到左旋氟比洛芬，本方法所采用的异山梨醇来源广泛，价廉易得，从而使得手性作用物成本大幅降低，以制备1kg成品左旋氟比洛芬为例，本发明方法的手性拆分剂成本约为220元，远低于现有技术中手性合成催化剂或拆分剂的价格。另外，以消旋氟比洛芬计，本方法所得R-(+)-氟比洛芬收率达60％以上，最高达65％，高于现有技术不足50％的收率；而且本方法所得产品的光学纯度均高于90％。

另外，在制备(S)-(+)-氟比洛芬时，本制备方法采用价廉的(-)-葡辛胺为拆分剂对外消旋氟比洛芬进行拆分，以最高为73.73％的单轮拆分率，92.6％的ee值得到了(S)-(+)-氟比洛芬。

总之，本制备方法分别采用了价格低廉的异山梨醇、(-)-葡辛胺作为拆分剂，大大降低了制作成本，同时保证了收率。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。

实施例1

本实施例的右旋氟比洛芬的制备方法，包括如下步骤：

(1)制备R-(+)-氟比洛芬: