[发明专利]表雄酮和去氢表雄酮衍生物及其制备方法、及其在制备抗乳腺癌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药及其制备和应用的技术领域，具体涉及一种表雄酮和去氢表雄酮衍生物及其制备方法和在制备抗乳腺癌药物中的应用。

背景技术

去氢表雄酮(Dehydroepiandrosterone,DHEA)是人体外周循环中的最常见的内源性甾体激素,其主要由肾上腺皮质分泌，是生物合成雄激素和雌激素的重要前体物质。表雄酮是去氢表雄酮在人体代谢过程中的重要中间产物之一。作为合成各种甾体激素类药物的重要中间体，去氢表雄酮和表雄酮及其衍生物的抗肿瘤活性在近些年来受到了越来越多的关注。有研究表明，体内DHEA具有广泛的生物学活性，可增强机体免疫功能，预防肥胖症、肿瘤和糖尿病等疾病的发生。去氢表雄酮可以通过诱导肿瘤细胞凋亡与分化，并能与许多化疗药物协同发挥抗癌功效，同时对于促癌剂诱发的癌变也表现出一定的抑制功能。目前，从DHEA的衍生物中鉴定出来的Abiraterone已成为治疗去势抵抗性前列腺癌的重要药物。随着去氢表雄酮及其衍生物的各种生物学功能及作用机制被进一步阐明，加之去氢表雄酮成本低廉，来源丰富，所以以表雄酮和去氢表雄酮作为先导化合物，开发新的抗肿瘤药物越来越受到重视。

发明内容

本发明提出一种表雄酮和去氢表雄酮衍生物，其结构如式(I)所示：

其中，所述H为五元杂环或六元杂环；

所述R为-H、-COOC₂H₅、-CF₃、-CH₂OH、-COOH、-Ac、-SO₂Me、

本发明提出的一种去氢表雄酮衍生物，如式(1)所示，其中，R＝-H、-COOC₂H₅、-CF₃、-CH₂OH、-COOH。

本发明提供的一种去氢表雄酮衍生物，如式(2)所示，其中，R＝-H、-COOC₂H₅、-COOH。

本发明提供的一种去氢表雄酮衍生物，如式(3)所示。

本发明提供的一种去氢表雄酮衍生物，如式(4)所示，其中，R＝-H、-Ac。

本发明提供的一种去氢表雄酮衍生物，如式CH16、CH17、CH18、CH19所示：

本发明提供的一种表雄酮衍生物，如式(5)所示，其中，R＝-H、-Ac、-SO₂Me、

本发明式(1)表雄酮和去氢表雄酮衍生物包括式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(CH16)、(CH17)、(CH18)、(CH19)等结构。

本发明还提供了式(I)去氢表雄酮衍生物、表雄酮衍生物的制备方法。

本发明提出的一种式(1)、式(2)、式(3)所示去氢表雄酮衍生物的制备方法，以去氢表雄酮为原料，经羟基保护、酰基化反应、关环反应、羟基脱保护，酯基的还原、酯基的水解反应后，得到式(CH05)、式(CH06)、式(CH07)、式(CH08)、式(CH09)、式(CH10)、式(CH13)、式(CH14)、式(CH15)所示的去氢表雄酮衍生物。所述制备方法中，所述羟基保护反应所用的保护基为叔丁基二甲基硅基，所用碱为咪唑、2,6‐二甲基吡啶，所用溶剂为N,N‐二甲基甲酰胺；所述酰基化反应所用的试剂包括甲酸乙酯、碳酸二乙酯、草酸二乙酯、三氟乙酸乙酯，反应温度在‐10℃～150℃之间；所述关环反应所用试剂包括盐酸肼、盐酸羟胺、盐酸胍；所述脱TBS保护所用的试剂包括盐酸乙醚溶液、盐酸乙酸乙酯溶液，所用的溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯，反应温度为‐10℃～100℃。所述制备方法的反应路线如以下：