[发明专利]一种卡培他滨的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种原料药的合成方法，具体地说涉及一种卡培他滨的合成方法。

背景技术

卡培他滨(capecitabine)化学名为5,-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞嘧啶核苷，结构式如化合物6所示。

该药由瑞士Hoffmann-LaRoche公司研发，1998年首次在瑞士上市，是一种新型口服氟尿嘧啶氨甲酸酯类抗肿瘤药物。卡培他滨无细胞毒性，口服后经酶促反应，在肿瘤细胞内降解为5-氟尿嘧啶，发挥高度选择性的抗肿瘤作用，具有很强的细胞靶向性，对多种实体肿瘤有较强的活性。临床上主要用于治疗晚期乳腺癌、结/直肠癌以及其他实体瘤[安富荣，戈升荣，祝德秋。卡培他滨的药理特征及临床应用进展[J]。中国新药与临床杂志，2002，21(8):503-507]。近年来的研究表明，卡培他滨联合伊立替康治疗晚期大肠癌疗效较好，不良反应比较少，可用于转移性大肠癌的治疗[赵保平，韩光乡，姜祖光.伊立替康联合卡培他滨治疗晚期大肠癌近期疗效观察[J]。临床医学，2008，28(8):58-59]。

发明内容

本发明提供一种卡培他滨的合成方法，合成路线如下：

包括以下步骤：

(1)原料1与HMDS反应生成化合物2；

(2)化合物2与化合物3反应生成化合物4；

(3)化合物4与氯甲酸正戊酯反应生成化合物5；

(4)化合物5羟基脱保护生成化合物6。

进一步地，步骤(1)中溶剂为二氧六环，其含水量小于0.3％。

进一步地，步骤(1)中原料1为1eq时，HMDS为1.1～1.5eq。

进一步地，步骤(2)中偶联试剂为四氯化锡。

进一步地，步骤(3)中所用碱为吡啶或DIPEA。

进一步地，步骤(4)中羟基脱保护所用试剂为质量分数5～10％的氢氧化钠水溶液。

与现有技术相比，本发明的卡培他滨的合成方法至少具有以下有益效果：操作步骤简单，反应条件温和，产品易于提取分离，收率高，大大降低了生产成本，有利于产业化生产。

具体实施方式

以下将对本发明进行详细描述。但这些实施方式并不限制本发明，本领域的普通技术人员根据这些实施方式所做出的方法上的变换均包含在本发明的保护范围内。

实施例1：

向四口瓶中加入100g原料1、150g HMDS(1.2eq)、600ml二氧六环(原料1水分<0.3％二氧六环水分<0.3％)，升温回流6-8h，体系澄清后降温至70℃，减压回收溶剂至剩余体积约200ml，有白色固体析出，剩余液中加入甲苯300ml，减压回收溶剂至剩余体积约300ml，剩余液中加入石油醚600ml，搅拌析晶2h，T<10℃，过滤，滤饼石油醚50ml洗涤，产物50℃烘干3h，得白色产品，137.8g化合物2，收率88.4％。

实施例2：

向四口瓶中加入141.1g化合物3、120g化合物2(1.1eq)、720ml DCM(化合物3水分<0.3％DCM水分<0.3％)搅拌，降温至-5～5℃，滴加SnCl₄ 169.4g(1.2eq)，控制T<0℃，由浑浊渐澄清，移至20℃反应2h，液相检测原料2<10％，配制体系NaHCO₃329g，水98g，DCM 710ml，搅拌，将4缓慢倒入5中，控制CO₂放出速度，加完，搅拌至无气泡产生，继续搅拌体系由浓稠至稀松，约2-3h，抽滤，滤饼用DCM 200ml洗涤，滤液5％NaCl 100ml溶液洗涤，分液，有机相旋蒸，剩余少量的DCM，加入乙醇240ml置换，旋蒸至出现固体，0-10℃冷却析出大量固体，加入正庚烷470ml搅拌2-3h，过滤，滤饼用100ml溶液(乙醇/正庚烷＝1:5)洗涤，50℃烘干得白色产品，166.8g化合物4，收率93％，纯度99.8％。

实施例3：