[发明专利]氨氯地平或氟桂利嗪联合氟康唑的抗真菌产品及其应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及氨氯地平或氟桂利嗪联合氟康唑的抗真菌产品及其应用。

背景技术

近年来，随着免疫力低下人群(恶性肿瘤、艾滋病、自身免疫病等患者)的增多，导管插管和器官移植等技术的开展，广谱抗生素、皮质激素和免疫抑制剂的广泛使用，真菌感染的发病率急剧上升(Odds FC.Pathogenesis of Candida infections.J Am Acad Dermatol.1994,31:S2–S5)。研究表明，AIDS(艾滋病)患者晚期遭受的真菌感染，其分离菌超过三分之一表现出耐药现象，特别是对唑类药物，耐药率高达65％(Saltanat H,Li H,Geng XH et al.Clinical distribution and drug resistance of candida infection.Journal of Xingjiang Medical University 2008,31(8):1058-1060)。

新药研究与联合用药研究均是解决真菌耐药的途径。新药研究周期长，成本高，而联合用药其前期投入少、效果显著，受到国内外的关注。联合用药研究包括两种抗真菌药联合和非抗真菌药与抗真菌药联合。由于抗真菌药物品种有限，且新的具有抗真菌作用的药物价格昂贵且副作用明显，使得非抗真菌药物与抗真菌药物的联合应用研究备受关注。氟康唑(FLC)作为安全、有效、价格低廉的唑类抗真菌药物，临床应用非常广泛，同时也导致真菌耐药率不断上升。因此，非抗真菌药与FLC联合应用对抗耐药真菌的作用成为研究的热点。

目前抗真菌的机制包括：抑制真菌细胞壁的合成；抑制真菌细胞膜主要成分麦角甾醇的合成以及直接作用于麦角甾醇的结构，作用于真菌核酸代谢等。除此之外，从其他方面寻找新的抗真菌途径也成为研究者们持续关注的热点。

中国专利CN102626415A，公开了一种四环素类药物联合应用氟康唑在制备抗真菌产品中的应用及其产品。其内容为抗真菌类药物氟康唑与四环素类抗菌药物多西环素(DOX)、米诺环素(MINO)联合应用可以产生协同抗真菌作用，非选择性钙通道阻滞剂贝尼地平(BEN)、选择性L型钙通道阻滞剂硝苯地平(NIF)及钙离子螯合剂乙二胺四乙酸(EDTA)对上述两种用药具有增效作用。上述专利研究发现BEN、NIF及EDTA均能够明显增强FLC与DOX/MINO对白色念珠菌的联合抗真菌作用，明显降低FLC、MINO和DOX联合用药时的最低有效浓度，增强FLC与DOX/MINO的联合作用，即三种药物联合对耐药白色念珠菌有显著的杀伤作用。另外，已用于临床的药物中，很多例子表明同类药物不一定都具有同样的作用。如青霉素类药物，品种繁多，但只有部分品种，如哌拉西林具有抗铜绿假单胞菌的作用，而大部分品种对此菌无作用。

发明内容

本发明的目的就是为了提供一种氨氯地平或氟桂利嗪联合氟康唑的抗真菌产品及其应用。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种氨氯地平或氟桂利嗪联合氟康唑的抗真菌产品，氨氯地平与氟康唑联合应用时的有效浓度配比：氟康唑：氨氯地平＝1:8(μg/ml)；氟桂利嗪与氟康唑联合应用时有效浓度配比氟康唑：氟桂利嗪＝1:16(μg/ml)。

联合应用时氨氯地平与氟康唑的最低抑菌浓度分别为：8μg/ml、1μg/ml；氟桂利嗪与氟康唑的最低抑菌浓度分别为：16μg/ml、1μg/m。

结果表明，大于8μg/ml氨氯地平与大于1μg/ml的氟康唑联合应用均有效；大于16μg/ml氟桂利嗪与大于1μg/ml的氟康唑联合应用均有效。

所述真菌为白色念珠菌。

上述产品在抗真菌中的应用。

本发明的有益效果：

本发明定量评价了临床常用的钙离子阻滞剂(氨氯地平和氟桂利嗪)与FLC的联合抗真菌作用，分析了其对FLC的增敏效果，并进行了静态与动态的系统评价。

本发明采用耐药白色念珠菌细胞进行研究，利用液体定量法，测定FLC与AML和FNZ联合用药时最低有效浓度，并以FICI法选择最佳药物组合浓度及评价药物联合用药的作用；本发明还采用时间-杀菌曲线法评价药物联用动态抗真菌作用。

本发明为临床提供了联合用药作为治疗耐药真菌感染的治疗方案。另外，不同类型的钙通道阻滞剂对氟康唑的增效作用，揭示其协同作用机制可能与细胞内钙离子有关，为研究抗真菌药物作用的新靶点提供思路。