[发明专利]一种3-环己烯-1-甲酸的手性拆分方法

说明书

技术领域

本发明涉及手性化合物的拆分方法，具体地说涉及3-环己烯-1-甲酸的手性拆分方法。

背景技术

目前所应用的药物中存在很多手性药物，它们是一对对映异构体，如同实物和镜像的关系，因其构型不同它们的生理活性和毒性也不同。因此，找到合适构型的手性药物对于科学研究和人类健康有着重要意义。同样手性物质的拆分也成为热门的研究课题。在众多的拆分方法中，化学拆分法中的生成非对映异构体的拆分方法是一种经典的获得单一构型手性物质的有效方法之一。本实验利用生成非对映异构体的拆分方法，即化合物与手性试剂作用，转变成非对映异构体，再利用其在拆分溶剂中溶解度不同将其分离。

3-环己烯-1-甲酸是一种重要的化学试剂和有机中间体，广泛应用于医药、化工等多个领域，如在凝血因子Xa的抑制剂中，它是3,4-二氨基环己烷羧酸衍生物的重要起始原料。对3-环己烯-1-甲酸的拆分常用拆分剂是手性苯乙胺，手性苯乙胺价格低廉，是很多有机酸的拆分试剂，且两种构型都能较为简便地获得和应用。该工艺操作简单、拆分剂廉价易得、易于实现大规模的工业化生产。

发明内容

本发明提供一种3-环己烯-1-甲酸的手性拆分方法，拆分路线为：

包括以下步骤：

(1)原料1与1-萘乙胺成盐生成化合物2；

(2)分离化合物2得到化合物3和4；

(3)化合物3和4分别酸化得到化合物5和6。

进一步地，所述步骤(1)中的1-萘乙胺为(R)-1-萘乙胺或(S)-1-萘乙胺。

进一步地，所述步骤(2)中分离方法为重结晶。

进一步地，所述重结晶溶剂为异丙醇和丙酮。

进一步地，所述异丙醇和丙酮的体积比为1：(5～8)。

进一步地，重结晶底物与溶剂重量体积比为1g：(5～6ml)。

与现有技术相比，本发明的拆分方法至少具有以下有益效果：拆分剂价廉易得，操作工艺简单，得到的手性化合物光学纯度高。

具体实施方式

以下将对本发明进行详细描述。但这些实施方式并不限制本发明，本领域的普通技术人员根据这些实施方式所做出的方法上的变换均包含在本发明的保护范围内。

本发明中的拆分路线以(R)-1-萘乙胺为例进行图示，本领域技术人员可以想的本发明的拆分方法不限于(R)-1-萘乙胺，该方法同样适用于(S)-1-萘乙胺进行拆分。

实施例1：成盐

向反应瓶中加入100g外消旋3-环己烯-1-甲酸和800ml乙酸异丙酯，滴加130g(R)-1-萘乙胺的乙酸异丙酯(300ml)溶液，滴毕，升温至60～70℃， 反应变澄清，降温至20～30℃，析出固体，抽滤，得(R)-1-萘乙胺-(R)-3-环己烯羧酸盐(化合物3)与(R)-1-萘乙胺-(S)-3-环己烯羧酸盐(化合物4)的混合物2，共205.8g，收率：87.3％。

实施例2：拆分

向反应瓶中加入100g实施例1中得到的(R)-1-萘乙胺-(R)-3-环己烯羧酸盐与(R)-1-萘乙胺-(S)-3-环己烯羧酸盐的混合物2、85ml异丙醇和415ml丙酮，升温至65～75℃回流1h，搅拌下降温析晶，温度降至50℃时，抽滤，得到的固体按上述步骤重复重结晶2次，得到80.2g化合物3，[α]_D²⁵＝-35.2°(c＝1，甲醇)，熔点132.3～133.2℃；合并上述得到的母液，升温至65～75℃回流0.5h，搅拌下降温析晶，温度降至43℃时，抽滤，母液浓缩得到82.1g化合物4，[α]_D²⁵＝+35.2°(c＝1，甲醇)，熔点132.5～133.3℃。

实施例3：拆分