[发明专利]一种(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃的合成方法，属于药物中间体合成领域。

背景技术

安普那韦(Amprenavir)，系统命名为(3S)-3-四氢呋喃氧基N-[(1S，2R)-3-(N-异丁基N-4-氨基苯磺酰胺基)-1-苯基-2-羟基丙基]氨基甲酸酯，是由英国Glaxo-Smith公司开发的第5代抗逆转病毒蛋白酶抑制剂，于1999年5月在美国和日本上市。它具有较强的抗病毒活性和良好的耐药性，因此具有很好的临床应用价值。现有工业化前景的合成路线是以L-苯丙氨酸衍生的(2R，3S)-2-环氧基-4-苯基-3-丁氨基甲酸叔丁酯为原料，经与异丁胺进行胺烷基化反应得到中间体(I)，再与4-硝基苯磺酰氯进行磺酰化反应，脱保护，与(S)-(+)-3-四氢呋喃氧基-琥珀酰亚胺基碳酸酯进行缩合反应得到中间体(II)，最后氢化得到原料药安普那韦。

在现有的合成路线中需要用到重要中间体(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃，(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃需经3-羟基四氢呋喃消旋体的酶拆分法等合成，多少情况下产物的光学纯度不够。其他合成方法中使用了昂贵且易燃易爆的氢化铝锂来还原苹果酸二酯，而且需要保护仲羟基以防止消旋。上述方法得到的产品要么难以达到纯度要求，要么不易于工业化生产，因此有必要采用新的合成方法以得到纯度合格的(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃。

发明内容

本发明的目的是针对上述问题存在的缺点，提供一种反应条件温和，原料价廉易得的路线以合成(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃。

一种(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃的合成方法，合成路线如下：

包括以下步骤：

(1)以L-苹果酸为原料，将L-苹果酸的两个羧基酯化，得到： 

(2)将步骤(1)中产物经硼氢化钠还原得到：

(3)将步骤(2)产物环化得到(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃。

优选地，步骤(1)中R为甲基、乙基、丙基、异丙基中的一种。

优选地，酯化条件为L-苹果酸先形成酰氯，然后与醇反应。

优选地，酯化条件为L-苹果酸与醇反应，硫酸为催化剂。

优选地，步骤(3)中环化时催化剂为对甲苯磺酸。

与现有技术相比，本发明的有益效果至少包括：合成路线步骤短，使用原料廉价易得，反应过程无消旋化现象发生，第三步副产物易除去，总收率高，适于工业化生产。

具体实施方式

以下将对本发明进行详细描述。但这些实施方式并不限制本发明，本领域的普通技术人员根据这些实施方式所做出的方法上的变换均包含在本发明的保护范围内。

实施例1

(1)向三口瓶中加入100g L-苹果酸，650ml甲醇，搅拌下加入浓硫酸1ml，升温至60～70℃回流反应10h。冷却，滴加饱和碳酸氢钠水溶液至pH值至7～8，浓缩，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，干燥，浓缩得到无色液体103.0g，收率85.2％，纯度98.9％；HNMR(CDCl₃，300MHz)δ:4.47(d,1H),3.76(s,3H),3.67(s,3H),3.19(br,1H),2.71～2.88(m,2H)。

(2)向三口瓶中加入乙醇500ml乙醇，103g硼氢化钠，搅拌下控制温度为0～10℃，滴加103.0g的步骤1产品的乙醇(250ml)溶液，90min内滴毕，于20～25℃下反应12h，升温至70～80℃回流8h。冷却，浓缩至无溶剂，向剩余物中加入2h甲醇，滴加10％盐酸甲醇溶液，抽滤，母液浓缩，得到 步骤(2)的粗产物，直接用于下一步反应。

(3)向步骤(2)的粗产物中加入10g p-TsOH·H₂O，加热溶解并升温至200℃，减压分馏(45～88℃/20mmHg)，将所得馏分加入50ml的1M NaOH溶液中，搅拌于室温下反应3h，加入10％盐酸调节pH值至7～8，减压蒸馏，收集60～62℃/20mmHg的馏分，得到无色透明液体(S)-(+)-3-羟基四氢呋喃36.1g，收率55％，纯度99.4％；HNMR(CDCl₃，300MHz)δ:4.42～4.44(m,1H),3.90～3.93(m,3H),3.67～3.78(m,3H),3.02(s,1H),1.99～2.04(m,1H),1.81～1.87(m,1H)。

实施例2