[发明专利]冠心病相关基因即CYP17A1基因及其体外检测的试剂、制剂或试剂盒、应用

说明书

技术领域

本发明属于生物工程中冠心病相关基因相关技术领域，涉及一种冠心病相关基因即CYP17A1基因及其体外检测的试剂、制剂或试剂盒、应用。

背景技术

流行病学与临床研究表明，冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary artery disease)是发达国家和大多数发展中国家成年人发病和死亡的主要原因。许多发展中国家(包括中国)，随着人均寿命的延长、物质条件的富裕和生活方式的西方化，冠心病患病率和死亡率呈逐年增高的趋势已引起全球性关注。预计到本世纪20年代冠心病可能成为全球排名第一名的疾病。虽然近年来冠心病的诊断和治疗有了很大发展，冠心病2级预防药物和介入治疗等大大改善了冠心病患者的预后，但其病因学与发病机制的研究仍然进展缓慢。自上世纪60年代Frmainghma的研究结果公布以来，人们对冠心病的认识也有了很大的提高，已经认识到冠心病不只是一种单因素疾病，而是由多种内源性及外源性因素共同决定的复杂性疾病，除了传统的危险因素，如高血压，糖尿病，吸烟，代谢综合征等环境因素外，遗传因素在冠心病发生发展过程中的作用也得到了更进一步的认识及得到了一定程度的重视，在冠心病发生发展中遗传因素约占40%至60%。

冠心病的患病率及病死率与性别明显相关，男性明显高于女性，因此，性别和性激素与冠心病的关系深受人们的关注。新的研究证实，睾酮(testosterone，T)与冠心病多种危险因素密切相关，如血脂代谢紊乱、高血压、胰岛素抵抗与糖尿病、凝血纤溶系统等。但睾酮影响冠心病的发生、发展的机制目前尚未完全阐明。近年来研究发现，睾酮具有抗动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)的作用，生理剂量的睾酮可以抑制AS的反应，而睾酮水平低下则是AS及冠心病的高危险因子，Webb等对睾酮水平低下的老年男性补充少剂量睾酮制剂后可增加血管内皮功能，舒张冠状动脉，缓解老年男性心绞痛症状，改善心肌缺血。Morris等也研究发现经冠状动脉造影证实为冠心病患者较对照组睾酮水平明显降低。

大量研究证实血管内皮功能紊乱是冠心病发生发展的关键机制，生理量睾酮可直接作用血管内皮细胞促进一氧化氮释放，改善内皮功能，而低睾酮水平可降低血管内皮功能而促进冠心病的发生。脂质代谢紊乱也是冠心病的主要发病机制之一，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)升高是AS和冠心病发生的主要危险因子，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)则与AS和冠心病的发病呈负相关，研究表明睾酮水平与高密度脂蛋白胆固醇呈显著正相关，与总胆固醇、三酰甘油(TG)、极低密度脂蛋白(VLDL)均呈显著负相关，Malkin等也证实低水平睾酮引起血脂紊乱，而补充睾酮可以纠正血脂紊乱。胰岛素抵抗和糖尿病是冠心病重要的独立危险因素，游离睾酮水平降低与糖尿病有一定的关系，Selvin等研究证实2型糖尿病发病与低游离或低生物活性的睾酮水平密切相关。凝血与纤溶障碍是冠心病发生的重要机制，生理水平的睾酮可改善血管内皮细胞的功能，促进内皮细胞组织因子通道抑制剂及组织纤维蛋白溶酶原激活剂的表达，抑制纤溶酶原激活物抑制剂的分泌，睾酮水平低下时增加凝血因子VIII相关蛋白，致血管内皮功能异常及血管炎性反应，可促进血小板黏附于受损血管壁，增加冠心病的发生率。

雌激素是一种主要参与女性生殖的激素，但是在其他许多的生理和病理过程中都起着十分重要的作用，如调解血管收缩、血管内皮修复和脂质代谢，参与葡萄糖代谢和胰岛素血管通路等，这些都会直接或间接地影响到心血管系统的功能。目前认为雌激素通过这些不同的途径对心血管系统起着保护作用，雌激素缺乏可能对心血管系统产生不利的影响。综上，性激素及其比例关系在心血管疾病尤其是冠心病的发病中有着十分重要的作用。

CYP17A1基因位于10q24.3，有8个外显子及7个内含子，主要在肾上腺及性腺表达。CYP17A1基因编码P450c17蛋白，该酶属于细胞色素P450超家族酶之一，催化许多反应，包括药物代谢及胆固醇、类固醇和其他脂类的合成，它含有17α-羟化酶和17,20-碳链裂解酶两种酶活性，是肾上腺及性腺类固醇激素(包括性激素)合成的关键酶之一。CYP17A1基因的多态性可导致17α-羟化酶和/或17,20-碳链裂解酶的缺乏，影响性激素的前体物质脱氢表睾酮和雄烯二酮的合成，从而引起一系列影响冠心病发生发展的病理生理变化。

CYP17A1基因是近期在一项有关冠心病的全基因组关联研究（GWAS）中发现的新基因,认为遗传多态性与冠心病之间存在关联。近年来对于CYP17A1基因多态性及编码蛋白质在心血管系统发生发展过程中的作用逐渐引起了人们关注。