[发明专利]一种乙酰丹参素冻干粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种可用于防治心脑血管疾病及其并发症的乙酰丹参素冻干粉针剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

乙酰丹参素是丹参素结构中三个羟基被乙酰化后的衍生物，其化学名称为：R-(+)-3-(3,4-二乙酰氧基苯基)-2-乙酰氧基丙酸，化学结构式为：

分子式为：C₁₅H₁₆O₈      分子量为：324.08。

与丹参素相比，乙酰丹参素具有增加脂溶性、改变吸收性能、相对增加稳定性、提高药效等优点，加之其具有明显防治心脑血管疾病及其并发症的作用，因此将乙酰丹参素开发成一种安全有效的制剂迫在眉睫。然而，乙酰丹参素结构中的羧基及酯键在酸性及碱性条件下均不稳定，采用普通制备方法在配制过程中乙酰丹参素大量降解，使得药物疗效降低并产生引发毒副作用的杂质。此外，乙酰丹参素在水中溶解度很低，仅为2~3mg/mL，属于药典规定的“微溶”，开发乙酰丹参素的水溶性制剂具有一定难度。

发明内容

本发明的目的是针对乙酰丹参素溶解度小以及稳定性差的问题，提供一种乙酰丹参素冻干粉针剂及其制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明采用了以下的技术方案：

一种乙酰丹参素冻干粉针剂，含有乙酰丹参素、助溶剂和络合剂，乙酰丹参素、助溶剂和络合剂的质量比为1~30：2~40：0.01~0.1，所述的助溶剂选自乙醇、丙二醇、PEG-400、甘油、吐温80、泊洛沙姆、碳酸氢钠、枸橼酸钠、磷酸氢二钠，所述的络合剂为EDTA-2Na。

优选的乙酰丹参素、助溶剂和络合剂的质量比为5~15：5~15：0.01~0.05。

乙酰丹参素冻干粉针剂中还含有赋形剂，乙酰丹参素、助溶剂、赋形剂和络合剂的质量比为1~30：2~40：1~10：0.01~0.1，所述的赋形剂选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、氨基酸、山梨醇、葡萄糖、氯化钠、葡萄糖、果糖、蔗糖。

优选的乙酰丹参素、助溶剂、赋形剂和络合剂的质量比为5~15：5~15：3~5：0.01~0.05。

优选的助溶剂为枸橼酸钠。

上述乙酰丹参素冻干粉针剂的制备方法，其具体制备过程为：称取处方量的助溶剂、赋形剂和络合剂，加80%量注射用水使之溶解，再加入处方量的乙酰丹参素，搅拌使其全部溶解并混合均匀，用0.1moL/L盐酸或0.1moL/L氢氧化钠溶液调节pH至4.0~6.0，再加入0.1%~0.5%的针用活性炭，25℃~50℃搅拌吸附10~60min，抽滤脱炭，中间体检查合格后，用注射用水定容至全量。溶液经两道0.22μm的微孔滤膜过滤后送至无菌室中，灌装于西林瓶中，每瓶1~5mL，半塞上丁基橡胶塞，装盘，置冻干箱中冷冻干燥，压塞，出箱，用铝塑组合盖轧口，质检合格后包装，即得。

上述乙酰丹参素冻干粉针剂的冷冻干燥，包括以下步骤：

（1）制品置冻干箱后，关闭箱门开机制冷，利用导热油使制品温度下降，当制品温度达-40℃时继续冷冻2~4小时；

（2）停导热油，开启冷凝器，当冷凝器温度达-40℃~-50℃时，开启真空系统，制品开始初步升华，真空控制在7~20Pa，升华阶段制品温度控制在-35℃~0℃；

（3）待升华线到达底部后，制品温度缓慢升温至30~35℃，保温2~4小时；

（4）然后真空下压塞，再排入无菌空气，使箱体内压与大气一致，最后出箱。

上述乙酰丹参素冻干粉针剂可用于制备预防或治疗心脑血管疾病及其并发症药物。

本发明的乙酰丹参素冻干粉针剂具有如下特点：（1）使乙酰丹参素在水中的溶解度提高了10~100倍；（2）使乙酰丹参素稳定性大幅度提高；（3）复水迅速，简单，易于使用一般注射用溶媒溶解（如葡萄糖水、生理盐水、注射用水和其它已知的水性稀释剂），并且与配伍溶液可以较长时间共存，大大减少了因药物降解带来的疗效降低以及有关物质增加给患者用药带来的安全隐患问题；（4）适于静脉注射，产品无菌无热原；（5）乙酰丹参素冻干粉针剂外观优良、剂量准确、干燥失重小。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于发明要求保护的范围。

实施例1：助溶剂对乙酰丹参素溶解度的影响