[发明专利]作为神经氨酸酶抑制剂的化合物及其在药物中的应用

说明书

发明领域

本发明属于药物领域并且涉及用于治疗流感的化合物、所述化合物的组合物及其用途和使用方法。特别地，本发明所述的化合物是可以用于抑制神经氨酸酶。

发明背景

神经氨酸酶又称唾液酸酶，是分布于流感病毒被膜上的一种糖蛋白，它具有抗原性们可以催化唾液酸水解，协助成熟流感病毒脱离宿主细胞感染新的细胞，在流感病毒的生活周期中扮演了重要的角色。在甲型流感病毒中，神经氨酸酶的抗原性会发生变异，这成为划分甲型流感病毒亚型的依据，在目前已知的甲型流感病毒中共有9中不同的神经氨酸酶抗原型。

流感病毒神经氨酸酶的三维结构在20世纪80年代被确定后，成为抗病毒药物研究的靶点，并在两种神经氨酸酶抑制剂zanamivir和oseltamivir的发现过程中起了重要的作用。神经氨酸酶抑制剂通过对神经氨酸酶的作用而抑制流感病毒在机体内的扩散，达到预防和治疗流感的目的。

神经氨酸酶蛋白氨基酸残基的变化，是产生耐药性及新型病毒形成的一个重要根源。近年来已有两种上市的神经氨酸酶抑制剂zanamivir和oseltamivir相继出现严重的副作用和耐药性，因此新型的神经氨酸酶抑制剂的研发刻不容缓。

本发明化合物是用于治疗患者流行感冒，该化合物选择性地抑制神经氨酸酶。

发明摘要

本发明涉及一种四元环化合物和抗流感病毒的方法。本发明化合物或药物组合物对流感病毒，特别是对流感病毒神经氨酸酶有很好的抑制作用。

一方面本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或如式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：

其中R¹为H或C_1-6烷基；

R²为H或C(＝NH)NH₂；

R³为H、C_1-6烷基或-C(＝O)-C_1-6烷基。

在一些实施方案中，其中R¹为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。

在一些实施方案中，其中R³为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲酰基或乙酰基。

另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述任何一种化合物及药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。

在一些实施方案中，其更进一步地包含其他的抗流感的药物，其中所述的抗流感药物为帕拉米韦、扎那米韦、奥司他韦、那尼纳米韦、法匹拉韦、金刚烷胺、金刚乙胺、阿比多尔、利巴韦林、司他弗林、英加韦林(Ingavirin)、GR-217029或其组合。

另一方面，本发明涉及本发明化合物或药物组合物可用来制备用于预防、处理、治疗或减轻患者的流感疾病。

本发明另一方面涉及式(I)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。

前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。

本发明的详细说明书

定义和一般术语

现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。

应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。

除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。