[发明专利]一种吲哚衍生物的合成方法

说明书

本发明公开了一种具有广泛生物活性的吲哚衍生物的合成方法。以简单的吡咯衍生物与β‑氯代酮类衍生物为原料，钯盐为催化剂，加入氧化剂和添加剂，在碱性条件下加热进行Domino吡咯烯基化‑Diels‑Alder环加成‑脱氢芳构化反应合成吲哚衍生物。与已报道的吲哚衍生物合成方法相比较，本发明原料易得、操作简便、适用范围广以及合成反应条件温和。

技术领域

本发明公开了一种具有广泛生物活性的吲哚衍生物的合成方法。以简单的吡咯衍生物与β-氯代酮类衍生物为原料，钯盐为催化剂，加入氧化剂和添加剂，在碱性条件下加热反应，经Domino吡咯烯基化-Diels-Alder环加成-脱氢芳构化反应合成吲哚衍生物。与已报道的吲哚衍生物合成方法相比较，本发明原料易得、操作简便、适用范围广、以及合成反应条件温和。

背景技术

吲哚及其衍生物是重要的精细化工原料和化工产品，在工业、农业及医药等领域中有着十分广泛的用途。吲哚类化合物作为一类重要的杂环化合物，具有广泛的生物活性。2009年霍夫曼-拉罗奇有限公司专利(CN101516366)和2012年詹森药业有限公司专利(CN102307868A)报道了多种吲哚衍生物均显示出极好的体外活性以及极好的体内抗肿瘤效果。由于其显著的生物药理活性及独特的可塑性结构，吲哚衍生物的合成一直受到化学工作者广泛关注。

目前，有多种方法用于吲哚衍生物的制备(Chem.Rev.,2012,112,3508；Chem.Rev.,2006,106,2875)。其中，由吡咯衍生物出发通过苯环的构建制备吲哚衍生物的方法是快速、有效地得到结构多样的吲哚衍生物的途径之一，相关制备方法有：1)官能团化的吡咯衍生物分子内环化反应(J.Am.Chem.Soc.2006,128,7436)；2)官能团化吡咯与烯烃的分子间环加成反应(J.Org.Chem.2006,71,5249)；3)2-羧基吡咯与两分子炔的氧化环化反应(J.Org.Chem.2009,74,7481)；4)吡咯与重氮烯酮的环加成反应(Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,4076)。然而，上述方法中吡咯衍生物需要预官能化以及反应的原料难以制备，使得其在吲哚衍生物合成中的应用受到了一定的限制。

本发明利用简单的吡咯衍生物与易制备、结构多样性的β-氯代酮类衍生物经Domino吡咯烯基化-Diels-Alder环加成-脱氢芳构化反应，合成了一系列吲哚衍生物1。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料易得、反应条件温和、适应性广、能简单方便地合成吲哚衍生物的方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

以钯盐如醋酸钯Pd(OAc)₂为催化剂，加入氧化剂如水合醋酸铜Cu(OAc)₂·H₂O和添加剂如特戊酸PivOH和四丁基溴化铵TBAB，在碱如NaOAc的存在下，加热条件进行吡咯衍生物2与β-氯代酮类衍生物3的Domino吡咯烯基化-Diels-Alder环加成-脱氢芳构化反应(反应式1)，反应结束后按常规分离纯化方法进行产物分离和表征，得到吲哚衍生物1。

技术方案特征在于：

1.以结构多样的吡咯衍生物2为原料，其取代基为：R¹为甲基、乙基、苄基或烯丙基；R²为H、甲基或芳基，其中芳基为苯基、苯环上带有取代基的芳基或杂环芳基，苯环上带有取代基为甲基、甲氧基、氟、氯、硝基、氰基或酯基，苯环上取代基的个数为1-3个。

2.β-氯代酮类衍生物3取代基R³为乙基或芳基，其中芳基为苯基、苯环上带有取代基的芳基或杂环芳基，苯环上带有取代基为甲基、甲氧基、氟或氯，苯环上取代基的个数为1-3个。