[发明专利]一种制备特拉匹韦中间体的方法

权利要求书

1.一种(1S,3aR,6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的合成工艺，工艺路线如下：

其特征在于该工艺包括以下步骤：

1）以3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐为起始原料，经卤代消除反应得化合物2；

2）化合物2发生加成反应得化合物3；

3）化合物3发生氰基水解氨基保护得化合物4；

4）化合物4经拆分得化合物5；

5）化合物5经过酯化脱保护成盐得化合物1。

2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤1）中，3-氮杂双环[3.3.0]辛烷盐酸盐在N原子上发生卤代反应，然后在碱性条件下发生消除反应生成化合物2（烯胺）；卤代反应溶剂选自水、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氧六环中的一种或它们的混合物；消除反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或它们的混合物；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种或多种；卤代试剂选自次氯酸钠、N-氯代琥珀酰亚胺。

3.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤2）中，化合物2与氰化钠发生加成反应；反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮以及它们的混合物；氰化钠与化合物2的投料比为1～10:1。

4.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤3）中，化合物3在酸性条件下发生水解反应，然后保护氨基得化合物4；溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或它们的混合物；酸选自盐酸和硫酸；氨基保护基选自二碳酸二叔丁酯。

5.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤4）中，化合物4在碱性拆分剂的存在下拆分为1S构型的化合物5；拆分剂选自（S）-1,2,3,4-四氢萘胺、(R)-1-苯乙胺、L-苯丙氨醇；溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或它们的混合物。

6.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在步骤5）中，将化合物5先在酸性条件下游离拆分剂，然后经酯化、脱氨基保护基、成草酸盐得到化合物1；酯化溶剂选自正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、异丙醚中一种或它们的混合物；脱氨基保护基是在酸性条件下反应，酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸；成草酸盐溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、乙酸异丙酯中的一种或它们的混合物。