[发明专利]活化素-ACTRIIA拮抗剂和促进癌症患者骨骼生长的用途

说明书

本发明涉及活化素‑ACTRIIA拮抗剂和促进癌症患者骨骼生长的用途。在某些方面，本发明提供了用于促进骨骼生长并增加骨密度、以及治疗多发性骨髓瘤的组合物和方法，其中所述组合物包含所述活化素‑ACTRIIA拮抗剂。

本申请为分案申请，原申请的申请日为2008年2月1日，申请号为200880011454.1，发明名称为“活化素-ACTRIIA拮抗剂和促进癌症患者骨骼生长的用途”。

相关申请的交叉引用

本申请要求2007年2月9号提交的美国临时申请序号60/900,580，2007年5月31号提交的美国临时申请序号60/932,762，2007年6月26号提交的美国临时申请序号60/937,365，以及2007年10月25号提交的6I/000,528的权益。以上引用申请的所有教导都在此引作参考。

发明背景

从骨质疏松到骨折的一系列骨骼疾病代表了一组极少有有效药物的病理状态。治疗反而集中在包括固定化、锻炼和饮食改变的物理和行为干涉上。为了治疗各种骨骼疾病，有促进骨骼生长并增加骨骼密度的治疗药物将是有益的。

骨骼生长和矿化依赖于破骨细胞和成骨细胞这两种细胞类型的活性，尽管软骨细胞和血管系统细胞也参与了这些过程的关键方面。发育上，骨骼形成通过软骨内成骨和膜内成骨两种机制发生，前者是纵向骨形成的原因，后者是局部解剖学扁平骨如头骨骨骼形成的原因。软骨内成骨要求充当形成成骨细胞、破骨细胞、血管系统的模板的生长板内软骨结构的连续形成和降解以及随后的矿化。在膜内成骨过程中，骨骼在结缔组织中直接形成。这两种过程都要求成骨细胞的浸润和随后的基质沉积。

骨折以及骨骼的其他结构性破裂通过至少表面上类似骨生成的发育事件的顺序的过程愈合，包括软骨组织形成以及随后的矿化。骨折愈合的过程可以以两种方式发生。直接或一级骨骼愈合的发生没有骨痂形成。间接或二级骨骼愈合的发生有骨痂前体阶段。一级骨折愈合涉及跨越(across)紧接在一起的(closely set)破裂的机械连接的重建。在合适的条件下，破裂周围的骨吸收细胞显示隧道吸收反应，并建立血管渗透通路并随后愈合。骨骼的二级愈合按照炎症、软骨痂形成、骨痂矿化和骨痂重建的过程进行。在炎症阶段，血肿和出血形成源于损伤位置的骨外膜以及骨内膜血管的破裂。炎性细胞侵入该区域。在软骨痂形成阶段，细胞生成新的血管、成纤维细胞、胞内物质和支持细胞，在骨折碎片间隙形成肉芽组织。跨越(across)破裂的临床愈合由纤维或软骨组织(软骨痂)建立。成骨细胞形成并介导软骨痂的矿化，然后所述软骨痂被板层骨代替并经历正常的重构过程。

除了骨折以及骨骼结构的其他物理破裂外，骨骼矿物质含量以及骨量损失可由多种条件引起，并可能导致严重的医学问题。骨量的改变以相对可预测的方式发生于个体整个寿命期间。到大约30岁时，男性和女性的骨骼通过软骨生长板的线性生长和径向生长生长至最大质量。在大约30岁(对于小梁骨(trabecular bone)，例如扁骨诸如椎骨和骨盆)和40岁(对于皮质骨(cortical bone)，例如在肢体中的长骨)后，男性和女性均发生缓慢骨丢失。在女性中，可能由于绝经后雌激素缺乏，还会发生最后阶段的重大骨丢失。在此阶段中，女性可能从皮质骨额外损失10％骨量，从小梁骨间隔额外损失25％骨量。渐进性骨丢失是否导致如骨质疏松等的病理状况，主要取决于个体的初始骨量以及是否存在加重的状况。

骨丢失有时以正常骨重建过程失衡为特征。健康的骨骼持续不断地进行重建。重建以骨骼被破骨细胞吸收开始。然后被吸收的骨骼被新骨骼组织替代，其特征在于成骨细胞形成胶原并且随后钙化。在健康的个体中，吸收和形成的速率是平衡的。骨质疏松症是慢性、进行性疾病，以向吸收移动为标志，导致骨量和骨矿化的全面降低。人体的骨质疏松症之前是临床骨质减少(骨矿物质密度(骨矿密度或骨密度(bone mineral density))比年轻成人骨骼的均值低大于一个标准差但小于两个标准差)。世界范围内，大约7千5百万人有骨质疏松的风险。

因此，控制破骨细胞和成骨细胞活性之间平衡的方法对促进骨折和骨骼其他损伤的愈合，以及治疗如骨质疏松等与骨量损失和骨矿化有关的疾病可能是有用的。