[发明专利]制备安塞曲匹中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备安塞曲匹中间体的方法。

背景技术

默克正在研发的安塞曲匹(Anacetrapib)，研发代码为c-6100,MK-0859,MK-859；CAS号为875446-37-0，其化学结构如式(I)所示，安塞曲匹是一种胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，可以增加高密度脂蛋白(HDL)胆固醇和载脂蛋白A1，并减少低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和载脂蛋白B，可以潜在治疗血脂异常并预防动脉粥样硬化，

PCT申请WO 20070055722报道了安塞曲匹的制备方法，其中2-氟-4-甲氧基-1-异丙基苯，式(II)所示化合物是安塞曲匹的合成工艺中一个关键中间体，

现已报导的合成方法基本都是将式(III)所示化合物苄位的羟基在还原条件下还原为烷烃而得到2-氟-4-甲氧基-1-异丙基苯，

还原条件主要有：方法1.浓盐酸和醇类溶剂，Pd/C氢化还原，如WO 20120851332报道的方法；方法2.在三氟乙酸强酸存在条件下，用二甲基硅醚还原如US7863307的方法；方法3.三乙胺，甲磺酰氯条件下先脱掉羟基成烯后，再用钯碳还原，如Smith,等Journal of Medicinal Chemistry,54(13),4880-4895；2011所报道；方法4.甲醇为溶剂，Pd/C催化氢化，如WO2013066768的方法。

方法1用到的浓盐酸会腐蚀高压反应釜，不利于大生产；方法2同样用到了强腐蚀性的三氟乙酸，不适合用于大生产；方法3虽然条件温和，但是反应必须分两步进行，操作繁琐。

发明内容

现有技术报道的方法4：以甲醇为溶剂，Pd/C催化氢化，但是经过我们验证，工艺不稳定，会出现反应物反应不完全的现象，且补加催化剂升高反应温度都没有改善。

本发明目的之一为避免强酸等腐蚀性试剂如采用HCl、三氟乙酸。

本发明的目的之二为简化反应操作、缩短反应步骤。

本发明的目的之三为提高工艺稳定性，使反应物料彻底反应，提高收率。

总之，本申请的最终目的是开发了一种条件温和，操作简单，工艺稳定的制备氟-4-甲氧基-1-异丙基苯，式(II)所示化合物的工艺。

一种制备氟-4-甲氧基-1-异丙基苯，式(II)所示化合物的方法，

其包括：将2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-醇，式(III)所示化合物溶解于氯仿、质子溶剂或其混合溶剂中，加入Pd/C，通入氢气进行还原反应，

所述的质子溶剂为乙酸、甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的一种或几种，在一些实施例中为乙酸，在另一个实施例中为甲醇。所述混合溶剂中氯仿与质子溶剂体积比为1:4至2:1，在某些实施例中，氯仿与质子溶剂的体积比为1:2。所述氯仿、质子溶剂或其混合溶剂的体积与2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-醇的重量之比(ml/g)为3ml/g至1ml/g,在某些实施例中为1.5ml/g。

所述还原反应的反应温度为40-80℃，在某些实施例中为50℃。

在一些实施例中，22g的2-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙烷-2-醇溶解在33ml甲醇和氯仿(V/V 2:1)的混合溶剂中，加入1.02g的Pd/C，氢气置换3～5次，充入1-3MPa H₂，升温至40-80℃，搅拌24h，HPLC监控，反应完毕，过滤除去Pd/C后，滤液浓缩后即得2-氟-4-甲氧基-1-异丙基苯。

在一些实施例中，室温下，将22g的2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-异丙醇溶解在33ml氯仿中，加入1.02g的Pd/C，氢气置换3～5次，充入1-3MPa H₂，升温至40℃搅拌24h，HPLC监控，反应完毕，过滤除去Pd/C后，滤液浓缩后即得2-(2-氟-4-甲氧基苯基)异丙烷。

在一些实施例中，室温下，将22g的2-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-异丙醇溶解在33ml乙酸中，加入1.02g的Pd/C，氢气置换3～5次，充入1-3MPa H₂，升温至80℃搅拌24h，HPLC监控，反应完毕，过滤除去Pd/C后，滤液浓缩脱溶后即得2-(2-氟-4-甲氧基苯基)异丙烷。

发明有益效果：