[发明专利]用于治疗易复发性癌症的聚合物胶束组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗易复发性癌症的聚合物胶束组合物及其制备方法。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的常见病和多发病，已经成为世界范围内导致人类死亡的首要疾病。以紫杉醇和多烯紫杉醇为代表的抗肿瘤药物，是广泛应用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤的治疗。但是，紫杉烷抗癌剂如紫杉醇、多烯紫杉醇在水中溶解度非常低，通常采用非离子表面活性剂进行增溶。紫杉醇注射剂泰素(Taxol)是将药物溶于聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇(1：1)的混合溶媒中。多烯紫杉醇注射剂泰索帝(Taxotere)是将药物溶解于表面活性剂吐温-80中(40g/L)，然后分装，临床使用前再以13％乙醇水溶液稀释和5％葡萄糖溶液稀释。表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时释放组胺，可导致严重过敏反应和骨髓抑制等副作用，表面活性剂吐温-80具有溶血性且黏性大，注射后亦会产生明显的过敏反应。

尽管紫杉烷已经成为临床治疗各种恶性肿瘤的一线药物，其抗肿瘤效果也已经得到了普遍的认可。但是，众所周知，肿瘤化疗的治愈率极低，其中一个最重要的原因就是化学治疗后的肿瘤复发。一旦出现肿瘤复发，目前的临床治疗手段基本不会产生任何治疗效果。最近的研究表明，肿瘤组织中的细胞存在异质性，包括普通肿瘤细胞和少量的肿瘤干细胞。包括紫杉烷在内的常规化疗药物只能够杀伤普通的肿瘤细胞，而对肿瘤干细胞并没有杀伤能力。在化疗结束后，由于肿瘤干细胞的存在，导致了肿瘤的复发和转移，因此，肿瘤干细胞被认为是肿瘤产生增殖、复发和转移的主要原因。由于肿瘤干细胞对普通的化疗、放疗等治疗手段没有响应，目前临床上缺乏针对肿瘤干细胞的治疗策略。

白藜芦醇是从植物中提取的一种多酚类物质，研究表明，其可以诱导肿瘤干细胞凋亡，白藜芦醇可以通过活化P53基因，造成蛋白酶体依赖的细胞因子降解，诱导肿瘤干细胞产生凋亡。但是，白藜芦醇在水中的溶解度极低，不易制成静脉注射剂，需要选择合适的辅料对其增溶，满足临床需求。

另一方面，联合使用白藜芦醇和紫杉烷具有协同作用，可以降低紫杉烷的用药剂量，减少毒副作用的发生，增加肿瘤的治疗效果。

目前还没有任何一种聚合物胶束组合物同时包含紫杉烷和肿瘤干细胞凋亡促进剂白藜芦醇，也没有出现利用二种药物治疗易复发性癌症的胶束组合物。

发明内容

技术问题

本发明旨在提供一种治疗易复发性癌症的聚合物胶束组合物，该组合物包含两亲性嵌段聚合物和活性成分，其中，所述活性成分为紫杉烷和肿瘤干细胞凋亡促进剂，所述肿瘤干细胞凋亡促进剂为白藜芦醇。

本发明还旨在提供一种治疗易复发癌症的聚合物胶束组合物的制备方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明提供了一种治疗易复发性癌症的聚合物胶束组合物，该组合物包含两亲性嵌段聚合物和活性成分，其中，所述活性成分为紫杉烷和肿瘤干细胞凋亡促进剂，所述肿瘤干细胞凋亡促进剂为白藜芦醇。

本发明所述的聚合物胶束组合物包括:

(1)同时包封于一个胶束内的紫杉烷和白藜芦醇的混合物；

(2)还可以是包封紫杉烷聚合物胶束和包封白藜芦醇聚合物胶束的混合物；

还可以是如上(1)和(2)的混合物。

其活性成分紫杉烷与白藜芦醇的质量比为：0.1-10：1，优选0.5-2:1，紫杉烷与白藜芦醇的总和占胶束组合物的0.1％-45wt％。

本发明所述的聚合物胶束组合物按重量百分比计，包含如下成分：

紫杉烷0.2-30％；

白藜芦醇0.2-20％；

两亲性嵌段共聚物50-99.6％。

其中所述的紫杉烷可以为紫杉醇、紫杉萜、7-乙酰基紫杉醇、t-乙酰基紫杉醇、10-去乙酰基紫杉醇、10-去乙酰基-7-表紫杉醇、7-木糖苷紫杉醇、10-去乙酰基-7-戊二酰基紫杉醇、7-N,N-二甲基甘氨酰紫杉醇、7-L-丙氨酰紫杉醇或者以上各项的混合物。特别地，可以是多烯紫杉醇或紫杉醇。所述紫杉烷可以是非结晶或结晶的。可以是脱水物或水合物。

所述的两亲性嵌段共聚物为包含亲水性嵌段(A)和疏水性嵌段(B)的聚合物，其中，亲水嵌段选自聚乙二醇和甲氧基聚乙二醇的一种或多种嵌段；疏水嵌段选自以下各项的一种或多种嵌段：聚乳酸﹑聚交酯﹑聚乳酸乙醇酸﹑聚乙醇酸交酯﹑聚扁桃酸﹑聚己酸内酯﹑聚对二氧杂环己酮﹑聚氨基酸﹑聚原酸酯﹑聚酐及以上各项的共聚物。