[发明专利]二氢杨梅素五种不同晶型物质

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地指一种二氢杨梅素五种不同晶型物质

背景技术

二氢杨梅素(Dihydromyricelin)，又称蛇葡萄素(Ampelopsin)，首先由Kotake和Kubota于1940年从蛇葡萄属植物楝叶玉葡萄(Ampelopsis meliaefolia)的叶中分离得到，是一种二氢黄酮醇类黄酮化合物，化学结构为3,5,7,3',4',5'-六羟基-2,3-双氢黄酮醇。二氢杨梅素广泛存在于蛇葡萄科蛇葡萄属植物中，也存在于杨梅科、杜鹃科、藤黄科、大戟科、橄榄科、豆科、山榄科及柳科等科植物中。

二氢杨梅素为白色或淡黄色针状结晶，水溶性较差(0.2mg/ml，25℃)，易溶于热水，乙醇、甲醇、丙酮和DMSO中。水溶液加热状态下化学稳定性较差，其固体状态下具有较好的化学稳定性。

二氢杨梅素分子立体构型中存在两个手性中心，Pubchem化合物数据库中收录了两种二氢杨梅素构型，分别为(2R，3R)构型和(2R，3S)构型，其绝对构型可分别对应右旋，左旋和消旋二氢杨梅素。现有多数文献报道中默认其为(2R，3R)构型，如下所示，

(2R，3R)构型的二氢杨梅素结构

化合物立体构型特别是手性中心可能影响化合物的有效性、毒性和临床疗效，化合物的稳定性也可能与之有关。

现有技术水平下，当化合物存在手性中心时，化合物手性中心的绝对构型常采用单晶X射线衍射和圆二色光谱法确定，手性拆分法或比旋法能够区分(+)和(±)二氢杨梅素。

目前已有文献(①Yoo S M,Mun S,Kim J H.Recovery and pre-purification of (+)-dihydromyricetin from Hovenia dulcis[J].Process biochemistry,2006,41(3):567-570.②Du Q,Cai W,Xia M,et al.Purification of(+)-dihydromyricetin from leaves extract of Ampelopsis grossedentata using high-speed countercurrent chromatograph with scale-up triple columns[J].Journal of Chromatography A,2002,973(1):217-220.③Gao J,Liu B,Ning Z,et al.Characterization and antioxidant activity of flavonoid-rich extracts from leaves of Ampelopsis grossedentata[J].Journal of food biochemistry,2009,33(6):808-820.)等报道了二氢杨梅素水溶液或乙醇水溶液中冷却结晶析出为消旋产物。经实验测定市售样品多呈消旋构型，与以上文献报道结果一致。

根据中国药典“多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则”征求意见稿中多晶型的定义，水合物或溶剂合物均属于药物多晶型范畴。药物多晶型可能引起溶解度，稳定性和机械性质等方面的差异，影响药物临床疗效和制备工艺，因此需要在研究中加以关注，但现阶段未见有关二氢杨梅素晶型筛选的报道。经测定多种市售样品中二氢杨梅素为具有消旋结构二水合物的晶体物质。

结晶水与晶体表面的吸附水完全不同，表面吸附水易失去，且形成吸附水对于分子量为400左右的化合物，重量改变≤0.5％，基本不影响化合物性质，吸附水对粉末的团聚和流动性具有一定的影响，过高的吸附水含量可能导致化合物潮解。而结晶水能够直接改变化合物晶体结构，对化合物的重量改变≥2％，可能导致化合物溶解度或稳定性发生较大变化，一般而言，水合物的溶解度小于无水物，水合物结晶在水溶液中稳定性一般高于无水物。

在文献(Xu,Z.,Liu,B.,Ning,Z.,&Zhang,Y..Racemic dihydromyricetin dihydrate.Acta Crystallographica Section E:Structure Reports Online,63.11(2007):4384.)中通过冷却结晶法制得二氢杨梅素单晶，并采用单晶X射线结果表明其结构为消旋的二水合物。