[发明专利]制备噻托铵盐的新方法

说明书

本申请是中国发明申请(发明名称：制备噻托铵盐的新方法；申请号：200680025727.9；申请日：2006.07.24)的分案申请。

本发明涉及通式1的噻托铵盐(tiotropium salts)的新颖制备方法

其中X^-可具有如权利要求及说明书中所给出的含义。

发明背景

抗胆碱能药类可用来有效地治疗许多疾病。尤其可提及的例如治疗哮喘或COPD(慢性阻塞性肺炎)。举例而言，WO 02/03289提出使用具有莨菪品(scopine)、托品醇(tropenol)或托品的基本结构的抗胆碱能药来治疗这些疾病。此外，现有技术中特别公开噻托溴铵可作为高效抗胆碱能药。可由例如EP418 716A1中已知噻托溴铵。

除上述现有技术中公开了用于制备莨菪品酯的合成方法外，WO 03/057694中特别公开一种制备莨菪品酯的方法。

本发明的目的是提供一种经改良的工业合成方法，该方法能以一种对现有技术进行改良的方式更为容易地合成通式1的化合物。

发明详述

本发明涉及一种制备式1的噻托铵盐的方法

其中

X^-可表示带单个负电荷的阴离子，优选的阴离子选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、马来酸根、醋酸根、柠檬酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、对甲苯磺酸根及三氟甲烷磺酸根，

该方法特征在于在一个步骤中在合适的溶剂中使式2化合物与式3化合物反应以形成式4化合物

在式(2)中

Y^-表示带单个负电荷的亲脂阴离子，优选的亲脂阴离子选自六氟磷酸根、四氟硼酸根、四苯基硼酸根及己糖酸根，特别优选为六氟磷酸根或四苯基硼酸根

在式(3)中

R表示选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丙烯氧基、丁氧基、O-N-琥珀酰亚胺、O-N-邻苯二甲酰亚胺、苯氧基、硝基苯氧基、氟苯氧基、五氟苯氧基、乙烯氧基、2-烯丙氧基、-S-甲基、-S-乙基及-S-苯基中的基团，

式(4)中基团Y^-可具有如上所给出的含义，且在不分离式4化合物情况下，通过使其与盐cat⁺X^-反应而转化为式1的化合物，其中cat⁺表示选自Li⁺、Na⁺、K⁺、Mg²⁺、Ca²⁺、具有四价N的有机阳离子(例如N,N-二烷基咪唑、四烷基铵)中的阳离子，且X^-可具有如上所给出的含义。

优选地本发明涉及一种制备式1的噻托铵盐的制备方法，其中X^-可表示带单个负电荷的阴离子，该阴离子选自氯离子、溴离子、碘离子、甲烷磺酸根、对甲苯磺酸根及三氟甲烷磺酸根，优选为氯离子、溴离子、碘离子、甲烷磺酸根或三氟甲烷磺酸根，特别优选氯离子、溴离子或甲烷磺酸根，特别优选溴离子。

本发明的特别优选的方法的特征在于用式3的化合物进行该反应，其中R表示选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丙烯氧基、丁氧基、O-N-琥珀酰亚胺、O-N-邻苯二甲酰亚胺、苯氧基、硝基苯氧基、氟苯氧基、五氟苯氧基、乙烯氧基及2-烯丙氧基的基团。

本发明的特别优选的方法的特征在于用式3的化合物进行该反应，其中R表示选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丙烯氧基、丁氧基、O-N-琥珀酰亚胺、O-N-邻苯二甲酰亚胺、乙烯氧基及2-烯丙氧基的基团，优选地选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、及丁氧基，特别优选地为甲氧基或乙氧基。