[发明专利]一种大环内酯类化合物关键中间体的制备工艺

说明书

本发明涉及大环内酯类化合物关键中间体红霉素腙的一种新工艺及纯化方法，利用红霉素盐与水合肼进行反应得红霉素腙，再利用该方法所得的红霉素腙合成地红霉素、罗红霉素或其他大环类酯类化合物，其收率得到大幅度提高，并且几乎没有副产物产生。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及大环内酯类化合物关键中间体红霉素腙的一种新工艺及纯化方法。

背景技术

地红霉素（Dirithromycin）是一种14元环内酯类抗生素，由德国的贝林格尔英格海姆公司的子公司Thomae公司研制合成，该公司于1985年将其许可证转让给美国的礼莱公司，至1992年3月已至少在4000多例患者中对地红霉素进行了广泛的药理、临床研究。1993年礼莱公司的地红霉素在西班牙首次上市，1995年FDA批准在美国上市销售。

文献报道，地红霉素的合成是以红霉素为原料，按中间体的不同，其合成可采用肟路线或腙路线合成红霉素胺，再由红霉素胺与2-（2-甲氧基乙氧基）乙醛或其缩醛缩合而成地红霉素。现有的文献中有关红霉素腙的合成，如Max V Sigal等人报道红霉素与肼反应，收率为61%；Widsmith报道红霉素腙可在一定条件下以铝汞齐为还原剂直接还原成红霉素胺，但其易于生成叠氮醇副产物，产率较低。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种大环内酯类化合物关键中间体即地红霉素腙（结构式见说明书附图图1）的新的制备及纯化方法。

为了提高产率，减少反应副产物，本发明人经过长期从事地红霉素合成研究发现一种大环内酯类化合物关键中间体的新的合成路线，利用红霉素盐与水合肼进行反应得红霉素腙，再利用该方法所得的红霉素腙合成地红霉素，其收率得到大幅度提高，并且几乎没有副产物产生。

本发明是通过以下合成路线实现的：

在有机溶剂中，红霉素盐与水合肼在催化剂的作用下反应得红霉素腙（反应式见说明书附图图2）。

所述红霉素盐为乳糖酸盐或硫氰酸盐中的一种，优选为硫氰酸红霉素。

所述有机溶剂为含有1～6个碳原子的醇、酮、醚、酯，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜或甲苯。

所述含有1～6个碳原子的醇可以是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇或己醇，优选为异丙醇。

所述催化剂为碱可以是碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，

三乙胺等，优选为三乙胺。

所述反应控制在温度为40～120℃之间，反应时间控制在0.5小时～24小时之间。

所述红霉素盐、水合肼与有机溶剂的摩尔比是1：2～8：20～120。

所述大环内酯类化合物关键中间体红霉素腙在异丙醇溶液中加入硫氰酸红霉素与水合肼，控制温度为40～120℃下反应，搅拌0.5小时～24小时，加入催化剂如三乙胺或氢氧化钠溶液，搅拌析晶，即得。

上述反应温度控制在60～90℃下，反应时间在2～18小时为佳。

反应温度控制在60～70℃下，反应时间在6～8小时左右最佳。

所述反应最佳工艺条件为在反应罐中加入异丙醇150kg、硫氰酸红霉素200kg，水合肼 81.5kg，控制温度60～70℃，搅拌反应6～8小时，加入氢氧化钠溶液，搅拌降温析晶，离心，水洗，即得收率90～95%。

本发明操作简便，产品纯度可达98%以上，适用于工业化大生产。

附图说明

图1红霉素腙的结构图

图2红霉素腙的制备方法

具体实施方式