[发明专利]奥沙利铂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物的制备方法，特别是涉及一种奥沙利铂的制备方法。

背景技术

根据医学统计调查发现，近些年来中国已成为全球肿瘤患者新增发病率最高的国家，全国肿瘤登记中心发布的《2013中国肿瘤登记年报》也表明，我国近20年来癌症呈现年轻化、发病率和死亡率走高的趋势，肿瘤发病率以每年3％-5％的速度增长。

奥沙利铂名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，Oxaliplatin，是继顺铂和卡铂之后开发的第三代铂类抗癌药物。奥沙利铂为一个稳定的、水溶性的铂类烷化剂，是已上市的第一个环已烷二氨基络铂类化合物，也是第一个显现对结肠癌有效的络铂类烷化剂及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物。它对耐顺铂的肿瘤细胞亦有作用。

实验研究表明，奥沙利铂对大肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌及乳腺癌等多种动物和人类肿瘤细胞株，包括对顺铂和卡铂耐药株均有显著的抑制作用。它与绝大多数抗癌药物，包括氟尿嘧啶类、拓扑异构酶抑制制、微管抑制剂等等都有较好的相加或协同作用。奥沙利铂单药应用对5-氟尿嘧啶耐药的晚期大肠癌一线治疗有效率为20％，与5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸钙组成联合方案，有效率高达32％-58％。同时，奥沙利铂对胃肠道、肝、肾和骨髓毒性较第一代的顺铂及第二代的卡铂明星减轻，耐受性良好。因此，国际临床肿瘤学专家普遍认为，奥沙利铂可能是治疗大肠癌最有希望的和不可多得的一种新药。此外，它对非小细胞肺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤及头颈部肿瘤等也有较好的疗效。

奥沙利铂由瑞士Debiopharm公司研制开发，法国Sanofi公司生产销售，1996年10月在法国率先上市，目前还在欧洲及南美洲的其它国家上市。我国于1999年批准奥沙利铂针剂进口，并在国内15家医院应用进口药品进行了临床试验，效果良好。但进口奥沙利铂价格昂贵，一支进口针剂要数千元人民市。国产奥沙利铂和进口药质量相同，但价格较进口药便宜许多，有利于减轻患者的经济负担。由于奥沙利铂在治疗中、晚期结(直)肠癌中有很好的效果，而结(直)肠癌为几大死亡率最高的癌种之一(美国每年死于结肠癌人数就有5万人)，所以今后奥沙利铂的市场前景十分广阔。

然而奥沙利铂的传统生产工艺复杂，收率较低，成本高，杂质含量高，影响患者治疗效果。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种奥沙利铂的制备方法，其可节约生产成本，降低患者的医疗费用、减少副作用，收率较高。

本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的：一种奥沙利铂的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：

步骤一，四氯亚铂酸钾与碘化钾、(1R，2R)-环己二胺反应制得碘氨铂；

步骤二，步骤一的碘氨铂与硝酸亚铜反应得到胺铂的硝酸盐中间体；

步骤三，步骤二的硝酸盐中间体与草酸钠反应制得奥沙利铂。

优选地，所述步骤一中的反应温度控制在20～30℃。

优选地，所述步骤一中将对反应液过滤，滤饼用纯化水洗涤，最后一次滤液为pH＝6-8。

优选地，所述四氯亚铂酸钾：碘化钾：(1R，2R)-环己二胺＝1：4.0～6.0：1.0～1.15。

优选地，所述碘氨铂：硝酸亚铜＝1：1～1.05。

优选地，所述骤二中的反应温度控制在20～30℃。

优选地，所述硝酸盐中间体：草酸钠＝1：1～1.2。

优选地，所述步骤三的反应温度控制在40～65℃。

本发明的积极进步效果在于：本发明降低患者的医疗费用和减少副作用。本发明采用三步反应的新工艺路线合成奥沙利铂，减少后处理步骤，收率高，成本低。本发明使相关重金属含量低，铜化合物在整个生产和精制过程中的溶剂体系都是不溶，因而极易将其去除，铜离子残留低于5ppm。本发明使用的草酸钠易溶于水，精制即可将其去除，简单的生产过程能很好地控制单杂的产生，获得的产品纯度高，杂质低，单杂≤0.05％，总纯度≥99.9％。本发明对原料的需求少，降低了奥沙利铂的原料成本和生产成本，能有效降低药品价格。本发明合成步骤少，中间体稳定，适合于规模性生产。另外也降低成本。

具体实施方式

本发明奥沙利铂的制备方法包括以下步骤：