[发明专利]1,3,5-三取代吡唑类化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及有机化合物合成及医药应用领域，尤其涉及1,3,5-三取代吡唑类化合物及其制备方法与应用。

背景技术

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是威胁男性健康的常见肿瘤，近十年来，PCa在我国的发病率呈明显的上升趋势，已经成为发病率增长最快的肿瘤之一。绝大多数前列腺癌细胞需在雄激素刺激下生长和增殖，因此雄激素去除疗法(androgen deprivation therapy，ADT，又称去势疗法)是目前临床上用于前列腺癌的一线治疗方法。雄激素去除疗法通过阻断雄激素的生成和阻断内源性雄激素在靶器官上与雄激素受体(androgen receptor，AR)的结合(AR拮抗剂)来阻断雄激素作用于癌细胞从而抑制其生长。然而，经过12～18个月的治疗，几乎所有开始对ADT响应的前列腺癌患者都会复发，即使血清睾酮在去势水平，患者肿瘤仍会进展，这一阶段被称为去势抵抗性前列腺癌(castration resistance prostate cancer，CRPC)。

AR拮抗剂在前列腺癌的治疗中占据重要地位，AR拮抗剂竞争结合雄激素受体，抑制雄激素对靶器官的作用，从而抑制肿瘤细胞的生长。目前临床上使用的AR拮抗剂种类较少，按化学结构可分为甾体类和非甾体类，非甾体类AR拮抗剂因副作用小在临床上广泛应用，包括氟他胺(Flutamide)、尼鲁米特(Nilutamide)、比卡鲁胺(Bicalutamide)、恩扎鲁特(Enzalutamide)。前列腺癌患者服用上述药物一段时间后都会产生抗性，表现为前列腺特异性抗原(PSA)水平持续上升，肿瘤进展，这可能与上述药物具有相似的化学结构有关。因此，临床迫切需要研究开发具有全新化学结构的非甾体雄激素受体拮抗剂。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一种具有抗前列腺癌活性的吡唑类非甾体雄激素受体拮抗剂—1,3,5-三取代吡唑类化合物，本发明还提供该类化合物的制备方法及其在制药中的用途。

本发明是通过以下技术方案实现的：

1,3,5-三取代吡唑类化合物，结构如通式(I)所示：

其中，R₁为氢、卤素、甲基或三氟甲基；R₂为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或4-8个碳的脂肪烃链或环；R₃、R₄、R₅、R₆或R₇的结构相同或不同，皆取自下列基团：氢、卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、硝基或腈基；X为羰基、酰胺基、脲、硫脲。

优选的，R₁为对位的氟、氯、溴、甲基或三氟甲基；R₂为甲基，乙基；R₃、R₄、R₅、R₆或R₇的结构相同或不同，皆取自下列基团：氢、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙炔基、硝基或腈基；X为羰基、酰胺基。

进一步优选的，本发明的1,3,5-三取代吡唑类化合物包括但不限于下列化合物之一：

1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-对甲基苯甲酮(7aM01)；

1-甲基-3-(4-溴苯基)-1H-吡唑-5-对甲基苯甲酮(7cM01)；

N-苯基-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM01)；

N-(2-溴苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM02)；

N-(3-溴苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM03)；

N-(4-溴苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM04)；

N-(2-三氟甲基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM05)；

N-(3-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM06)；

N-(4-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM07)；

N-(2-氰基苯基)-1-甲基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(8aM08)；