[发明专利]一种核壳型微凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及高分子材料及技术，特别涉及一种药物控释载体及其制备方法。

背景技术

核壳型复合微球由于其特殊的结构和性质，在生物医药领域表现出广阔的应用前景。微凝胶由于其溶胀时内部会形成空腔，可以包载药物和活性组分，在消溶胀时微凝胶网络孔径减小，药物以被“挤出”的方式进行释放，因此在药物控释领域得到广泛研究。聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)微凝胶是研究者们极为关注的一类温度敏感性材料，其体积相转变温度(VPTT≈32℃)接近人体生理温度，将N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)与其它功能单体结合应用，可获得兼具温度响应性和其它功能性的复合材料，从而扩大PNIPAAm微凝胶的应用领域。Lapeym等合成以PNIPAAm为核，PNIPAAm-co-APBA(聚异丙基丙烯酰胺-co-3-氨基苯硼酸)为壳的微凝胶，该微凝胶兼具温度响应性和葡萄糖响应性，在无葡萄糖环境，微凝胶壳层处于消溶胀状态，会阻止PNIPAAm核对温度的响应溶胀行为；加入葡萄糖后，壳层由疏水性变为亲水性并呈现溶胀，PNIPAAm核在特定温度下也同时开始溶胀。由于这种核壳型微凝胶在生理pH值条件下对葡萄糖有明显响应，因此可用作包裹胰岛素载体，其释放速率取决于葡萄糖浓度。

甘草次酸(GA)存在于甘草的根、茎部，无毒，资源丰富，很多研究证实，肝实质细胞膜表面存在GA受体，这些结合位点具有高度特异性、饱和性和蛋白质性质，脂质体经甘草次酸修饰后具有良好的趋肝性和肝细胞靶向性。甘草次酸肝靶向性多用于靶向给药方面，黄薇等以GA为肝靶向配体，以聚谷氨酸苄酯为聚合物骨架，合成端基修饰GA和硬脂酸的聚N5-(2-羟乙基)-L-谷酰胺和GA-乙二醇-聚谷氨酸苄酯嵌段共聚物等，研究了其对抗癌药物阿霉素(DOX)的包封和缓释能力，以及载药胶束在大鼠肝脏的分布。

综上所述，本发明结合PNIPAAm的温度响应性和GA的肝靶向性，设计一种以PNIPAAm为核，外部包覆GA所形成的聚合物为壳的核壳型微凝胶，该微凝胶兼具温度响应性和肝靶向性，一方面利用微凝胶的小尺寸效应和肝细胞特异结合性，实现靶向给药和跨越生物屏障，另一方面，利用高分子的缓释效果和PNIPAAm的温度响应性，实现药物智能释放。

发明内容

本发明的目的在于提供一种核壳型微凝胶药物载体，该微凝胶可包封药物，对肝细胞具有靶向性，可控制药物释放速率及浓度，温度响应范围为20℃～37℃，粒径在200～500nm。本发明核壳型微凝胶可由以下方法制得：

(1)PNIPAAm微凝胶的制备

以半连续分散乳液聚合法制备PNIPAAm微凝胶。量取40ml无水乙醇置于三口烧瓶中，70℃冷凝回流恒温水浴加热，称取1～2g NIPAAm，0.5～1g聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、0.1～0.5gN，N’-亚甲基双丙烯酰胺(MBAA)，溶于30ml二次水，倒入恒压滴液漏斗1中，称取0.01～0.02g偶氮二异丁腈引发剂(AIBN)，溶于30ml无水乙醇，倒入恒压滴液漏斗2中，当三口烧瓶内液体升温至70℃后，分别缓慢滴加NIPAAm、PVP、MBAA混合水溶液和AIBN醇溶液，并快速搅拌，期间全程氮气保护，反应2～4h后得无色透明溶液，将所得混合溶液进行减压蒸馏至仅剩少许溶液，将其冷冻干燥得PNIPAAm微凝胶白色固体。

(2)乙烯基甘草次酸单体(GAA)的制备