[发明专利]酰胺缩合剂在维格列汀合成方法中的应用

权利要求书

1.PyBOP在维格列汀合成方法中的应用，其特征在于，在如下所示的合成路线中，应用PyBOP将式II化合物的羧基转变为酰胺基；并且，应用PyBOP将式V化合物与式IV化合物缩合反应形成酰胺；其中，PyBOP是“六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基”的缩写，PyBOP：DIPEA：DMAP的摩尔比为1：0.9～1.4：0.05～0.2，

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，PyBOP：DIPEA：DMAP的摩尔比为1：0.9：0.1。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，在应用PyBOP将式II化合物的羧基转变为酰胺基的反应中，PyBOP：式II化合物的摩尔比为1.2～1.4：1，反应温度为室温。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，在应用PyBOP将式IV化合物与式V化合物缩合反应形成酰胺的反应中，PyBOP：式V化合物的摩尔比为1：1，反应温度为室温。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述维格列汀合成方法按照如下步骤进行：

(1)将L-脯氨酸溶解于氢氧化钠溶液中，加入(Boc)₂O的四氢呋喃溶液，搅拌反应，制得式II化合物，即Boc保护的L-脯氨酸；

(2)将式II化合物在PyBOP，DIPEA，DMAP的存在下，在乙腈与DMF的混合溶剂中与碳酸铵反应，将式II化合物的羧基转变为酰胺基，制得式III化合物；

(3)将式III化合物在三聚氯氰TCT和溶剂DMF的条件下，脱水反应；反应液不经处理，降温后缓慢滴加适量的水溶液，形成酸性反应液，原位脱除Boc保护基，制得式IV化合物；

(4)将式IV化合物，PyBOP，DIPEA，DMAP加入DMF中，搅拌溶解，降温至5～10℃滴加式V化合物的DMF溶液，严格控制滴加速度，使得内温不超过10℃，且滴加持续时间为1h，滴完，升至室温搅拌反应1h，TLC监控反应完全后，经后处理得到式I化合物，即维格列汀粗品；向粗品中加入体积比2:1的丁酮/异丙醇混合溶剂，升温至70～75℃溶解，加入硅藻土，热过滤，滤液搅拌降温至5～10℃析晶3～4h，过滤，45～50℃真空干燥3～4h，得到维格列汀精制品。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，步骤(3)中，三聚氯氰：式III化合物的摩尔比为3：1，且所述的水溶液选自饱和食盐水，水溶液的加入重量为三聚氯氰重量的0.3～0.5倍，加水溶液时需等到溶液降温至0～5℃才能缓慢滴加，滴加过程控制反应溶液温度在5～10℃之间。