[发明专利]一种维格列汀的制备方法

说明书

本发明公开了一种维格列汀的制备方法，属于吡咯烷类杂环化合物的合成技术领域。该方法包含以下步骤：将羟基乙酸的羟基转变为其对甲苯磺酸酯，与L‑脯氨酰胺在EDCI、HOBT和DMAP存在下，缩合得含有吡咯烷杂环的重要中间体式III化合物；将该中间体进行脱水反应，最终与3‑氨基‑1‑金刚烷醇缩合得到终产品维格列汀。本发明的技术方案合成路线较短，操作简便，反应转化率高，成本降低，特别是极大地降低了双取代杂质的生成量，能够制备得化学纯度和光学纯度都很高的目标产物。

技术领域

本发明涉及抗糖尿病药物的制备方法，特别是涉及一种新颖和便捷的制备维格列汀的方法。

背景技术

维格列汀（英文名称：Vildagliptin），化学名为（-）-（2S）-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈，其结构式如下：

维格列汀是由瑞士诺华公司（Novartis）2008年上市的一种选择性二肽-肽酶-4（DPP-4）抑制剂，给药后能快速抑制DPP-4活性，使空腹喝餐后内源性血糖素GLP-1（胰高血糖素多肽-1）和GLP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）的水平升高，进而增加B细胞对葡萄糖的敏感性，促进葡萄糖依赖性胰岛素的分泌，通过增加内源性GLP-1水平，维格列汀还能增加A细胞对葡萄糖的敏感性，使葡萄糖水平与胰高血糖素的分泌量之间的契合度提高。在高血糖期间，维格列汀通过升高肠降血糖素水平，增加胰岛素-胰高血糖素的比率，导致空腹喝餐后肝脏葡糖糖生成量减少，进而降低血糖，适用于治疗2型糖尿病。当二甲双胍作为单药治疗用至最大耐受量仍不能有效控制血糖时，可与二甲双胍联合使用。

关于维格列汀的合成方法，文献报道的方法主要有：

专利WO2011101861A1采用碳酸钾作碱，碘化钾做催化剂，（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯-2-甲腈与3-氨基-1-金刚烷醇在四氢呋喃溶液中60～65℃反应5h，通过乙酸乙酯和甲醇重结晶之后得到产品，收率约为60%。在这一步最后的对接反应中，金刚烷的氮原子上的单取代产物和双取代杂质的选择性难以控制，所以需要非常苛刻的控制条件才能实现，且粗品较难实现纯化，纯化收率不到30%。同时，该关键中间体（S）-1-（2-氯乙酰基）吡咯-2-甲腈的合成路线存在诸如“合成路线较长，收率不高；副产物难移去除，终产品纯度指标不高；操作工序较为复杂”等缺陷。（双取代杂质结构如下图所示）

专利申请WO2012004210针对维格列汀的合成路线中容易产生双取代杂质的问题进行了改进，使用了甲酰基保护的氨基乙酸与手性氰其四氢吡咯反应得到缩合中间体，在经水解脱除甲酰基得到维格列汀。但是，令人遗憾的是，该步水解反应不但水解掉了甲酰基，同时还水解了四氢吡咯环上的酰胺键以及氰基，致使收率明显下降。

现有技术中尚未报道通过合成路线设计，能够有效地避免在维格列汀的制备中生成双取代杂质的技术方案，从而可以提高反应的选择性，免除反复重结晶以提高终产品的纯度等问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种维格列汀的新合成路线，该合成方法除了具有“步骤简便，收率高，副产物量少”等优点之外，还可以显著减低生产成本，并且能够在胺基上不使用保护基的情况下，有避地免生成金刚烷氮原子上的双取代杂质，提高了最后一步缩合反应的选择性和转化率。为达到上述目的，本发明公开了一种维格列汀的制备方法，其特征在于，该方法的合成步骤如下：

（1）将羟基乙酸在有机碱的存在下，与对甲苯磺酰氯反应，得到式II化合物；

（2）将式II化合物在含有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI），1-羟基苯并三唑（HOBT），4-二甲氨基吡啶（DMAP），以及三乙胺的体系中，与L-脯氨酰胺缩合得式III化合物；