[发明专利]野靛碱作为治疗缺血性脑卒中药物的用途

说明书

技术领域

本发明涉及野靛碱的应用，特别涉及野靛碱作为治疗缺血性脑卒中药物的用途。

背景技术

脑卒中(stroke)是一种起病急、病情进展快，以自主活动障碍、认知功能缺失为特征的脑供血不足、循环障碍性疾病。其病因主要有脑动脉管腔狭窄或闭塞造成该动脉所支配的区域脑组织缺血性损伤体循环障碍(如低血压、心脏骤停、失缺血性休克)而导致短暂性缺血发作。临床上表现为一过性或不可逆性的神经功能障碍的症状和体征，且具有高发病率、高致死率、高致残率、高复发率等特点，存活患者中多遗留有偏瘫、失语等功能障碍。中华人民共和国卫生部官方网站提供的统计数据显示，2003年脑血管疾病在城市和农村疾病死亡原因中均排名第二位，仅次于恶性肿瘤。其中城市的死亡率为105.40/10万，农村为89.89/10万。男性的病死率无论在城市或农村均高于女性，但是农村女性疾病死亡原因中脑血管疾病所占比例为21.35％，排名第一。地理区域分布呈现由北向南其中福建和安徽发病率最低。随着社会生工作生活的节奏和强度增加，这一疾病正往年轻化发展，缺血性脑卒中一旦发生则给患者本人、家庭乃至社会带来极大的经济负担和不良影响。脑卒中患者中80％属于缺血性脑卒中，目前临床早期在治疗时间窗内采用纤维蛋白酶原溶栓(t-Pt)手段，临床治疗依然缺乏有效手段，且无法避免溶栓后缺血再灌注继发性恶性损害。目前国外研究人员应用NR2B受体拮抗剂取得一系列研究成果，如正在临床试验中的依奉拉达，由于其前几代药物存在心脏毒性而被淘汰。通过实验动物制备中枢神经系统损伤实验动物模型发现，由缺血诱导的一系列瀑布样延迟性生化反应是导致脑缺血组织缺血核心区病理性损伤(组织形态学改变和细胞功能丧失)和半影区细胞迟发性死亡及长期行为学障碍的关键原因，其病理机制包括兴奋性氨基酸毒性、钙超载、氧自由基损伤、炎症反应和能量再生障碍等等，深入研究脑卒中神经损伤及神经保护机制，开拓有效治疗脑卒中的药物已成为不容忽视的社会性问题，故从传统中药提取成分药效研究中从发，研发理想的缺血性脑卒中神经预防与治疗药物和治疗策略刻不容缓。

野靛碱CYT(Cytisine C₁₁H₁₄N₂O)是一种金雀花型生物碱，国内前期药理学研究发现CYT具有类似烟碱(Nicotine)样活性，能反射性地兴奋呼吸系统，临床上CYT已被开发为抗心律失常药物，用于因手术、创伤或中毒引起的反射性呼吸暂停及休克。近年来研究还发现CYT与α4β2烟碱乙酰胆碱受体(该受体为部分戒烟药物的作用靶点)具有很高的亲和力结合，实验显示CYT戒烟药物的有效性。此外国外已有报道野靛碱衍生物具有调控帕金森疾疾病黑质纹状体中多巴胺能通路的相关研究。2013年国内报道野靛碱对离体培养的神经元细胞谷氨酸兴奋性毒性损伤具有一定的神经保护的作用，但对于在体脑缺血兴奋性氨基酸毒性损伤是否具有神经保护作用以及可能的机制目前国内外未见报道，因此，将其发展为缺血性脑卒中治疗药物具有极高的潜在价值与社会意义。

发明内容

本发明的目的是通过对野靛碱的药理作用研究，提供野靛碱作为治疗缺血性脑卒中药物的用途。

本发明通过以下技术方案来实现发明目的：

本发明提供的野靛碱作为治疗缺血性脑卒中药物的用途，所述野靛碱的结构式如式(1)所示：

具体地，所述缺血性卒中为急性期或修复期的缺血性脑卒中。

进一步地，所述野靛碱单次应用剂量为小鼠0.25～1.0mg/kg，大鼠0.0875mg/kg～0.35mg/kg，人0.028mg/k～0.056gmg/kg；标准体重人70kg单次使用量1mg～4mg。

优选地，所述野靛碱单次应用剂量为小鼠0.25mg/kg。

优选地，所述野靛碱单次应用剂量为小鼠0.5mg/kg。

优选地，所述野靛碱单次应用剂量为小鼠1mg/kg。

具体地，所述野靛碱单次应用剂量仅限于不引起血糖降低的剂量。

具体地，所述药物的剂型为药剂学上允许的口服剂型或注射剂型。

本发明提供的野靛碱作为治疗缺血性脑卒中药物的用途具有以下有益效果：

(1)野靛碱在不降低血糖的剂量下能显著改善局灶性小鼠中动脉栓塞模型(MCAO)小鼠神经功能障碍，减少脑梗死体积和细胞凋亡率；

(2)可以减轻脑水肿等脑组织损伤；