[发明专利]（3R,4R）-4-(3,4-二甲氧基苄基）-3-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-二氢呋喃的制备方法

说明书

技术领域

本专利一般性的涉及制备（3R,4R）-4-(3,4-二甲氧基苄基）-3-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-二氢呋喃的方法，和用于合成（3R,4R）-4-(3,4-二甲氧基苄基）-3-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-二氢呋喃的中间体（3R,4R）-4-(3,4-二甲氧基苄基）-2-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-3-羟甲基丁酸，4-(3,4-二甲氧基苄基）-2-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-3-羟甲基仲丁-2-烯酸及其他相关中间体，这样的二苄基丁内酯类化合物可用于治疗胰腺癌等多种癌症。

背景技术

目前，临床正将CN20108001429所述的（3R,4R）-4-(3,4-二甲氧基苄基）-3-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-二氢呋喃化合物作为抗胰腺癌细胞进行研究。临床试验需要实际的大规模的合成该活性药物，以及用于制备该活性药物的中间体；因此，需要找到制备（3R,4R）-4-(3,4-二甲氧基苄基）-3-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-二氢呋喃的新合成方法。

发明内容

相应的，本专利涉及制备（3R,4R）-4-(3,4-二甲氧基苄基）-3-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-二氢呋喃的新方法。

本专利涉及合成（3R,4R）-4-(3,4-二甲氧基苄基）-3-（4-羟基-3-甲氧基苄基）-二氢呋喃的新中间体。

以下涉及对式VIII化合物合成方法的详细描述，本发明的这些和其他目的将在描述过程中显而易见。

为此，第1个实施案例中，本专利提供了一个制备式II化合物的新方法，包括

（a）在甲醇钠作用下使化合物Ⅰ转变成化合物Ⅱ；

 其中：

Z选自 OTs、 I 、OMs 、Br 、Cl

反应（a）中，化合物Ⅰ转变成化合物Ⅱ需加入所述的第一种碱

第一种碱选自，强碱：NaH, KH, LDA, LHMDS,NaHMDS，甲醇钠；弱碱：Na2CO3, K2CO3中的一种；

反应（a）中，化合物Ⅰ转变成化合物Ⅱ所用溶剂选自，非质子极性溶剂：DMF，DMSO ，质子溶剂：甲醇中的一种；

反应（a）中，化合物Ⅰ转变成化合物Ⅱ时的温度选自50℃ 至200℃。

第2个实施案例中，本专利提供了一个制备式IV化合物的新方法，包括

（b）在甲醛的作用下化合物III转变成化合物IV

其中：

甲醛与硝基化合物缩合，生成的α-羟基硝基化合物用第二种碱处理后，经第一种氧化剂氧化得羟基酮；

第二种碱选自Na2CO3, K2CO3，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂中的一种；

第一种氧化剂选自臭氧，过一硫酸氢钾，硫酸中的一种。

第3个实施案例中，本专利提供了一个制备式V化合物的新方法，包括

（c）在碱的催化下化合物IV与丙二酸缩合成烯烃；

（d）烯烃在加热条件下脱羧转变成化合物V；

其中：

反应（c）中，化合物IV在第三种碱催化下与丙二酸缩合转变烯烃；

第三种碱选自哌啶、吡啶、喹啉和其他一级胺、二级胺中的一种；

反应（c）中，脱羧的加热温度选自50℃ 至100℃。

第4个实施案例中，本专利提供了一个制备式VII化合物的新方法，包括

（e）式V与酸酐接触，使羟基转变成酯基；和

（f）在第四种碱和钯催化下与式VI化合物接触

其中：

反应（e）中的酸酐选自乙酸酐，柠檬酸酐，马来酸酐中的一种；

反应（f）中的第四种碱选自NaH,  KH,  LDA,  LHMDS,  NaHMDS，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，三乙胺、碳酸钾或乙酸钠中的一种；

反应（f）中的钯催化剂选自四(三苯基膦)合钯，氯化钯或乙酸钯中的一种。

第5个实施案例中，本专利提供了一个制备式VII化合物的新方法，包括

（g）在膦配体催化剂存在下，式VII化合物与氢气接触，不对称氢化生成式VIII化合物

其中：

膦配体催化剂选自