[发明专利]一种筛选Ifnβ，Isg15，Gbp-1，Oas2，Irf7，Isg20，Ifn4激动剂和拮抗剂的方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别是涉及一种筛选Ifnβ，Isg15，Gbp-1，Oas2，Irf7，Isg20，Ifn4激动剂和拮抗剂的方法。

背景技术

在病毒感染期间免疫激活导致视黄醇X受体下调，后简称（RXR），RXR属于核受体，在细胞以及整个机体代谢中都是必不可少的。然而，RXR在抵御病毒感染的宿主防御中的作用仍然是未知的。核受体（NRs）代表一个大家族的转录因子参与的广谱生物学时间，例如发育、生殖以及代谢。（Robinson-Rechavi等2003）许多NR的超家族成员已经成为炎症和免疫反应的关键调节因子（Daynes和Jones，2002；Joseph等2003；Ogawa等2005），它们使巨噬细胞和树突状细胞感受其脂质环境并塑造其免疫反应。（Nagy等2012）RXR占据在核受体的中心位置，因为他们可以与其他家族成员一起形成异二聚体，因此参与多种生理过程包括细胞分化，免疫反应以及脂质代谢和糖代谢（kefebvre等2010；Roszer等2013）。RXR也能够形成同二聚体激活其靶基因（A等人2004；Zhang等1992）最近研究进展表明，RXR是巨噬细胞的关键调节因子，在免疫和代谢性紊乱中起到关键作用。RXR有三种同型异构体，RXR（NR2B1）RXR(NR2B2),RXR(NR2B3)。每个同型异构体存在于特定的几个亚型中，在发育过程中具有特异的组织分布和表达模式。（Roszer等2013）以往的研究表明，在骨髓细胞中最丰富的受体，或者说至少是功能最重要的受体是RXR（Mangelsdorf等1992）。维生素A衍生物9顺维甲酸（9cRA）是第一个发现的RXR的天然配体（Perez等2012）内源性脂肪酸如二十二碳六烯酸（DHA）、油酸和植烷酸也是RXR的配体（Dawson和Xia,2012），许多RXR特异性合成配体例如LG100268（LG268），AGN194204和贝沙罗汀也被称为视黄醇，被用于研究和临床应用（Perez等2012）。

巨噬细胞在固有免疫中起到关键作用，不仅仅在宿主防御病原体，细胞碎片清除，组织损伤后重塑，组织脂质代谢的整合器作用，但也可以产生一些列分泌产物，这些分泌产物可以影响其他免疫细胞的活性以及其迁移（Glass和Olefsky2012；Nagy等2012）。在组织中巨噬细胞的长期活化状态以及其病原体的保留可以创造一种炎症微环境，这反过来又有助于动脉粥样硬化、胰岛素抵抗和神经退行性疾病。（Glass和Olefsky2012；Roszer等2013）.因此，在巨噬细胞的免疫和代谢过程的精密调节是非常重要的。在巨噬细胞中，诸如Toll样受体的模式识别受体活化可以激发快速的炎症或通过产生前炎性因子Ι型干扰素来激发抗病毒反应。（Newton和Dixit2012;Takeuchi和Akira,2010）多个核受体家族成员已被证实可以抑制TLR诱导的体内和体外的炎症反应，其中包括维生素D受体VDRs，过氧化物酶增值激活受体PPARs，肝脏X受体LXRs和糖皮质激素受体（Castrillo和Tontonoz2004;Nagpal等2001；Nagy等2012;Ogawa等2005），同时，由病原体激活的TLRs也可以调节巨噬细胞核受体靶基因。例如TLR3/4配体可以强烈抑制包括ABCA1和ABCG1的LXR靶基因从而阻断来着巨噬细胞胆固醇外流。（Castrillo等2003）.越来越多的证据表明，核受体与过氧化物酶增值激活受体之间的相互作用可以调节炎症反应和细胞代谢（Castrillo等2003；Nagy等2012；Roszer等2013）。然而，核受体与宿主抗病毒反应之间的相互作用还需要进一步的研究。