[发明专利]一种制备阿德福韦酯的方法

权利要求书

1.一种制备阿德福韦酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种制备阿德福韦酯的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

步骤一；将1.5mmol的6-嘌呤加入到6mL MeCN中，加入0.1mmol的三氟甲烷磺酸钪催化剂，常温条件下搅拌10分钟后，慢慢滴加1mmol乙酸乙酯重氮，反应完后，加入适量的水，用乙酸乙酯萃取3到5次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得6-氯-9-(乙酸乙酯基)嘌呤。产率87％；

步骤二；接着将0.5mmol的(Ⅲ)溶于10mlMeOH中，将反应置于0℃环境，慢慢加入NaBH₄，通过爬板检测反应，直到反应结束，反应完后，加入适量的水，用乙酸乙酯萃取3到5次，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，得到化合物(Ⅳ)，产率96％；

步骤；将0.7mmol的NaH加入到一个50ml干燥的烧瓶中，并加入4.0ml干燥的THF，在氮气保护下将反应置于零下20度，接着将0.5mmol(Ⅳ)和0.7mmol(CH₃CH₂O)₂P(O)CH₂OTf加入到反应瓶中，之后将反应置于0℃环境中，检测反应结束后，将所得混合物通过柱色谱法在硅胶上直接提纯，得到粗产物；然后此粗产物放入密闭反应器中，将25ml新鲜的氨-甲醇溶液加入到反应器中，该反应于50℃下搅拌48小时，并在真空下将溶剂蒸发至干，然后将所得混合物通过柱色谱法在硅胶上进行纯化，得到所需产物(Ⅴ)；

步骤四；将三颈瓶内通入氮气,加入化合物9-[2-(二乙氧基膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤(Ⅴ),用乙睛作溶剂，搅拌冰浴冷却,慢慢滴加三甲基氯硅烷,加完药品后将反应置于室温反应，检测反应结束后，减压浓缩,加入水,丙酮,室温搅拌10h,冷却,抽滤,丙酮洗涤，干燥得到浅黄色固体(Ⅵ)；

步骤五，在装有磁子搅拌的25mL四口瓶中加入DMF(10mL)，搅拌下加入PMEA(5mmol)，N,N-二环已基-4-吗啉脒(10mmol)，三乙胺(4.5mmol)，特戊酸氯甲酯(22.5mmol)，升温至48-52℃，保温反应12h，TLC检测反应，反应完全后，滤出不溶物，减压蒸出DMF，加入甲醇制成浓溶液，过硅胶柱纯化，用甲醇:二氯甲烷(5:95)洗脱；收集的洗脱液减压蒸干，得黄色油状物,加入石油醚-乙酸乙酯(1:1)混合溶液50ml,加热使溶，加入活性炭5g脱色，趁热过滤,滤液放冷析晶，过滤，尽量抽干；滤饼用二氯甲烧-丙酮体积比为95:5混合液溶解，水浴40℃减压蒸干,得白色固体(Ⅶ)。