[发明专利]一种去氧鬼臼毒素长循环脂质体冻干制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种冻干药物长循环脂质体及其制备方法，特别涉及一种载有去氧鬼臼毒素长循环脂质体的制备方法及其冻干制剂。

背景技术

去氧鬼臼毒素是从木质素类植物中提取纯化得到的化合物，结构式如下：

上世纪九十年代已有实验报道证实：去氧鬼臼毒素对P-388白血病、人肺癌A-549、人体鼻咽癌KB以及结肠癌HT-29的细胞株具有体外抑制作用，以及一定的保肝和抗病毒作用。由于去氧鬼臼毒素不溶于水，微溶于乙醇和乙醚，无法直接用于制备静脉注射的制剂，并且在脂质体制备中很难采用注入法进行制备，限制其在制剂工业和临床上的应用。为了改善其水溶性，增加药效同时降低毒副作用，现有技术中采用了多种方法。

中国专利CN101693112A中公开了一种去氧鬼臼毒素与β-环糊精的包合物；中国专利CN102380104A中公开了一种去氧鬼臼毒素与羟丙基-β-环糊精包合物的改进制备方法；中国专利CN10369051A中公开了一种去氧鬼臼毒素聚合物胶束冻干制剂。以上专利均采用增溶材料解决了去氧鬼臼毒素的水溶性问题，但β-环糊精类化合物可能具有肾毒性及引起胰腺肿瘤的风险，且聚合物胶束的稳定性较弱。

脂质体具有良好的生物相容性，肝、脾网状内皮系统的被动靶向性，可作为抗肿瘤药物的输送载体，是一种提高药物的稳定性、肿瘤靶向性，同时降低药物毒性的给药系统。但由于普通脂质体稳定性不理想，靶向性不高，我们将去氧鬼臼毒素制成长循环脂质体输送至体内，可以增加药物在体循环时间，将药物更好的被动靶向至肿瘤部位，提高药物的抗肿瘤作用，降低其毒性反应。

发明内容

为了提高去氧鬼臼毒素水中溶解度、稳定性和体内靶向性，便于制成肿瘤治疗的药物制剂，我们使用脂质体作为药物载体，制备成载有去氧鬼臼毒素的脂质体。

本发明提供了一种去氧鬼臼毒素的长循环脂质体，所述长循环脂质体含有药物活性成分去氧鬼臼毒素、载体材料磷脂、胆固醇及聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，其质量比为1∶(5～20)∶(1～2)∶(0.5～2)。

作为优选，所述长循环脂质体粒径95～125nm，载药包封率90％以上。作为优选，

所选磷脂选自天然卵磷脂、大豆磷脂、合成磷脂中一种或几种的混合。本发明还提

供了所述长循环脂质体的制备方法，包括如下步骤：

(1)将去氧鬼臼毒素和磷脂，胆固醇及聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺溶于有机溶剂；

(2)将有机溶剂驱尽形成薄膜；

(3)向薄膜中加入水或冻干保护剂的水溶液，必要时加热水化，得到载有去氧鬼臼毒素的长循环脂质体溶液，冷冻干燥得去氧鬼臼毒素长循环脂质体冻干粉。

作为优选，所述步骤(1)中的有机溶剂选自：乙醇、乙腈、甲醇、二氯甲烷、氯仿中一种或几种的混合。

作为优选，所述步骤(3)中的冻干保护剂选自：甘露醇、海藻糖、山梨醇、葡萄糖、蔗糖、乳糖、葡聚糖中一种或几种的混合。

作为优选，所述步骤(3)中的加热温度为20～40℃。

本发明经过筛选发现，将去氧鬼臼毒素制备成长循环脂质体包封率较高，且具有良好的水溶性，稳定性，复溶性，可以制备成供静脉注射、或肌肉注射、或口服给药、或透皮给药的冻干药物制剂。

附图说明

图1去氧鬼臼毒素长循环脂质体的粒径分布图

图2去氧鬼臼毒素长循环脂质体透射电镜图

具体实施方式

下面将通过具体实施例对本发明做进一步说明，但需要指出的是，以下实施例不能构成对本发明的任何限制。

实施例1

组方：

去氧鬼臼毒素9mg、大豆磷脂50mg、胆固醇10mg、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺5mg

制备方法：

将去氧鬼臼毒素和大豆磷脂、胆固醇、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺置于茄形瓶，加入三氯甲烷20ml使完全溶解，于40℃水浴加热减压蒸发至三氯甲烷驱尽，呈透明薄膜状附于瓶底，加入水30ml，于20℃水浴加热，薄膜旋转水化20min，获得具乳光脂质体溶液。

实施例2

组方：

去氧鬼臼毒素9mg、大豆磷脂200mg、胆固醇20mg、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺20mg

制备方法：