[发明专利]绿原酸及其衍生物脂质修饰物的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种绿原酸及其衍生物的脂质修饰物及其制备和纯化方法，属于医药技术领域。

背景技术

绿原酸(chlorogenic acid，ChA)，又名咖啡鞣酸，是由咖啡酸(caffeic acid，CA)与奎尼酸(鸡钠酸，quinic acid，QA)缩合而成的酯，属多酚类化合物，具有广泛的生物学活性。其来源主要为忍冬科植物金银花、忍冬、红腺忍冬、山银花或毛花柱忍冬的干燥花蕾或带初开的花，杜仲科植物杜仲的叶，蔷薇科植物山楂的果实，千屈菜科植物千屈菜花，无患子科植物坡柳，水龙骨科植物欧亚水龙骨根茎，马鞭草科植物假败酱根，十字花科植物卷心菜茎叶，蓼科植物扁蓄全草以及茜草科植物蓬子菜全草等。

绿原酸是一种重要的生物活性物质，具有抗菌、抗病毒、抗诱变、抗过敏，增高白血球、保肝利胆、抗肿瘤、降血压、降血脂、抗氧化作用，清除自由基和维持机体细胞正常的结构和功能、防止和延缓肿瘤突变和衰老等现象的发生、兴奋中枢神经系统和对心血管的保护作用等。鉴于以上多方面的作用，普遍把绿原酸含量的高低作为衡量金银花质量的指标。现代科学对绿原酸生物活性的研究也已深入到食品、保健、医药和日用化工等多个领域。

绿原酸在化学结构上属于极性有机酸，极性大，水溶性强，其与钠、钾、钙等金属离子形成的盐也具有较大的极性和较好的水溶性，也就使得绿原酸及其盐的膜透过性差，导致给药时生物利用度低，加之其在胃肠道中易被各种消化酶分解，更限制了口服制剂的开发。本发明中所涉及的绿原酸及其衍生物即包括绿原酸及其与钠、钾、钙形成的盐。

磷酸甘油酯是一类含磷的脂质类物质，俗称磷脂，是动植物细胞膜、核膜和类脂膜的基本成分。它不是单一的物质，主要是由为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油等成分组成。我们通常所说的大豆磷脂就是一种混合磷脂，主要由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰肌醇等组成；而卵磷脂的主要成分是磷脂酰胆碱和不饱和脂肪酸；其主要成分为磷脂酰乙醇胺。

磷脂具有极性基团磷酸酯基(亲水头部)和非极性脂肪酸链(疏水尾部)而表现双亲性。但由于带有两条较长的脂肪链，亲脂性大于亲水性；当磷脂的极性部分与药物分子通过电荷作用形成脂质修饰物，又称为磷脂复合物。其形成机理是磷脂中磷原子上羟基中的氧原子有较强的得电子倾向，而磷脂酰胆碱基团中氮原子有较强的失电子倾向，因此在一定条件下可与一定结构的药物复合而形成复合物。复合后其电荷被中和，两者极性均降低，被包裹的药物分子与磷脂脂肪链间的范德华力增强；此外，由于药物分子与磷脂发生作用后，彼此被固定，抑制了分子间及分子内键的自由转动；同时，药物分子插入磷脂分子中，使得磷脂的两条长脂肪链间的有序性降低。因此，可自由转动的两条长脂肪链将被固定的磷脂极性端及药物包裹起来形成一个具有亲脂性表面的微小球囊状结构。有利于增强药物分子的亲脂性，增强与细胞膜的亲和力，促进药物吸收，降低药物不良反应，增加药物在体内作用时的生物利用度。

经科技文献及专利检索，尚未发现利用磷脂对绿原酸及其盐进行结构修饰的报道。本发明即是在上述背景技术下开始的研究，目的是希望通过磷脂对绿原酸及其盐进行脂质修饰，从而获得一种脂质修饰物，以克服其膜透过性差，给药时生物利用度低的局限性，同时改善了绿原酸及其盐的溶解性能，便于后续制剂的开发和加工，尤其能够解决其在胃肠道中由于易被各种消化酶分解，限制口服制剂的开发等方面的问题。

发明内容

本发明针对绿原酸及其衍生物由于良好的极性，膜透过性差，给药时生物利用度低，且在胃肠道中由于易被各种消化酶分解，限制口服制剂的开发等方面的问题，制备一种绿原酸及其衍生物的脂质修饰物，即磷脂复合物，以改善药物的亲脂性，增强其与体内细胞的亲和力，增加药物作用时的生物利用度，并且为后续制剂的加工成型提供更易操作的中间体。

本发明的绿原酸及其衍生物脂质修饰物，包括绿原酸及其衍生物和磷酸甘油酯，其中，绿原酸及其衍生物与磷酸甘油酯的重量比为1∶0.5～25。其中，所述绿原酸及其衍生物与磷酸甘油酯的质量比优选为1∶1～15，进一步优选为1∶3～10。其中，绿原酸及其衍生物为绿原酸、绿原酸钠盐、绿原酸钾盐和绿原酸钙盐中的一种或一种以上任意比例的混合物。其中，磷酸甘油脂为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油中的一种或一种以上任意比例的混合物。

所述绿原酸及其衍生物的脂质修饰物的制备和纯化方法，包括如下步骤：

(1)绿原酸及其衍生物脂质修饰物的制备：