[发明专利]氢化可的松中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的合成方法，具体涉及一种氢化可的松中间体的合成方法。

背景技术

氢化可的松是一类高活性且具有影响糖代谢、抗炎、抗毒、抗休克及抗过敏等作用肾上腺素类皮质激素药物，广泛应用于肾上腺皮质功能不足、活动性风湿病、类风湿病、红斑狼疮、严重的支气管哮喘、严重的皮炎等过敏性疾病的治疗，亦可用于某些细菌感染所致高热性疾病的治疗。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种氢化可的松中间体的合成方法，它可以减少反应步骤，降低生产成本。

为解决上述技术问题，本发明氢化可的松中间体的合成方法的技术解决方案为：

以化合物Ⅰ为起始原料，经过氰醇化、消除、醚化、重排、置换反应，制得氢化可的松中间体，反应路线如下：

。

所述氰醇化反应的步骤为：以化合物Ⅰ为底物，甲醇和水为溶剂，在碱性催化剂所形成的弱碱性条件下，加入丙酮氰醇作为氰基加成试剂，保温反应，得到化合物Ⅱ；

所述氰醇化反应中，溶剂与化合物Ⅰ的质量比为1～10：1；丙酮氰醇与化合物Ⅰ的质量比为1～2：1；碱性催化剂为碳酸钾或者碳酸钠溶液，碱性催化剂的用量为催化量，碱性催化剂与化合物Ⅰ的质量比不超过5%；保温反应时间为18～24小时；保温反应温度为35～40℃。

所述消除反应的步骤为：以化合物Ⅱ为底物，二氯甲烷或者氯仿为有机溶剂，加入三氟化硼乙酸液，保温反应，得到化合物Ⅲ；

所述消除反应中，有机溶剂与化合物Ⅱ的质量比为10～20：1；三氟化硼乙酸液与化合物Ⅱ的质量比为0.5～1.5：1；保温反应时间为5～8小时；保温反应温度为35～45℃。

所述醚化反应的步骤为：以化合物Ⅲ为底物，以二氯甲烷为溶剂，在碱性催化剂所形成的弱碱性条件下，加入二甲基氯硅烷进行反应，得到化合物Ⅳ；

所述醚化反应中，溶剂与化合物Ⅲ的质量比为5～10：1；碱性催化剂为三乙胺或者乙二胺；碱性催化剂所形成的PH值范围为8～11；二甲基氯硅烷与化合物Ⅲ的质量比为0.5～1.5：1；反应温度为-5～10℃。

所述重排反应的步骤为：以化合物Ⅳ为底物，以四氢呋喃或者二甲基呋喃为溶剂，加入二异丙基氨基锂进行重排反应；反应完成后加入盐酸形成酸性条件进行转位，用氯仿或者二氯甲烷作为提取溶媒进行提取，得到化合物Ⅴ；

所述重排反应中，溶剂为四氢呋喃；溶剂与化合物Ⅳ的质量比为3～8：1；反应时间为5～8小时；反应温度为-30～-60℃；所形成酸性条件的PH值范围为1～2；提取溶媒为氯仿。

所述置换反应的步骤为：以化合物Ⅴ为底物，加入丙酮或者DMF为溶剂进行溶解，在酸性催化剂所形成的弱酸性条件下加入醋酸钾，进行置换反应，得到化合物Ⅵ。

所述置换反应中，溶剂为丙酮；溶剂与化合物Ⅴ的质量比为15～22：1；醋酸钾与化合物Ⅴ的质量比为0.8～1.5：1；酸性催化剂为醋酸；酸性催化剂的用量为催化量，酸性催化剂与化合物Ⅴ的质量比不超过5%；反应时间为4～6小时；反应温度为45～60℃。

本发明可以达到的技术效果是：

本发明的原料易得，所采用的合成工艺技术路线经济、生产成本低廉、操作简便，且收率高，绿色环保，适用于大生产。

下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。

具体实施方式

本发明氢化可的松中间体的合成方法，以化合物Ⅰ为起始原料，经过氰醇化、消除、醚化、重排、置换反应，制得氢化可的松中间体，反应路线如下：

所述氰醇化反应的步骤为：以化合物Ⅰ为底物，甲醇和水为溶剂，在碱性催化剂所形成的弱碱性条件下，加入丙酮氰醇作为氰基加成试剂，在适当温度下保温反应，得到化合物Ⅱ；反应完成后用盐酸或硫酸终止反应；

其中，溶剂与化合物Ⅰ的质量比为1～10：1，优选2～5：1；

丙酮氰醇与化合物Ⅰ的质量比为1～2：1；

碱性催化剂可以为碳酸钾或者碳酸钠溶液，碱性催化剂的用量为催化量，碱性催化剂与化合物Ⅰ的质量比不超过5%；

保温反应时间为18～24小时；保温反应温度为35～40℃。

所述消除反应的步骤为：以化合物Ⅱ为底物，二氯甲烷或者氯仿为有机溶剂，加入三氟化硼乙酸液，在适当温度下保温反应，得到化合物Ⅲ（即9位羟基消除物）；反应完成后加入碳酸钠或氢氧化钠终止反应，水洗分层；减压浓缩至大部分物料析出，加入适量甲醇，减压夹带剩余的二氯甲烷；