[发明专利]先兆子痫检测和治疗的方法和组合物

说明书

本申请是申请号为200980153533.0、申请日为2009年11月2日、发明名称为“先兆子痫检测和治疗的方法和组合物”的中国发明专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2009/005957的国家阶段申请，该国际申请要求申请日分别为2008年10月31日、2009年1月29日，申请号分别为61/197,914、61/206,534的美国临时申请的优先权。

相关专利

这个专利申请要求以下两个优先权：2008年10月31日递交的题为“先兆子痫是一种以错误折叠蛋白质的特定超分子聚合为特征的疾病”的美国临时专利号61/197，914；2009年1月29日递交的题为“先兆子痫是一种以错误折叠蛋白质的特定超分子聚合为特征的疾病，可以利用识别特定蛋白质低聚物构象的抗体进行检测”的美国临时专利号61/206,534，两者的全部内容通过引用的方式结合到本文中。

发明背景

在美国，有6-8％的孕妇被先兆子痫困扰着(Hauth，J.C.etal.,ObstetGynecol.95(1):24-8,2000)，发病率为每1000个分娩中有23.6例(Samadi,A.R.etal.,ObstetGynecol.87(4):557-63,1996.)。先兆子痫被认为应当为20％的孕妇相关女性死亡负责(MacKay,A.P.etal.,PaediatrPerinatEpidemiol.19(3):206-14,2005)，是治疗性早产(medicallyindicatedpretermdelivery)(MIPTD)的主要原因(Fronterhouse,W.etal.,JMaternFetalMed.10(3):162-5,2001.)，应当为所有早产的10％负责(Fronterhouse,W.etal.,JMaternFetalMed.10(3):162-5,2001.)。先兆子痫(PE)是以怀孕后20周开始出现血压升高和蛋白尿为特征的(ACOGCommitteeonPracticeBulletins.ObstetGynecol.99(1):159-67,2002.)。如果血压和蛋白尿持续增加或者出现末端器官损坏(包括胎儿生长限制)的症状，就会被认为是严重先兆子痫(sPE)。严重先兆子痫的过程伴随着女性身体状况的渐行性恶化，医源性分娩依然是唯一明确的治疗方法。护理医师可采取的措施包括权衡对未成熟胎儿立即分娩的风险和母子都受到先兆子痫困扰的风险。对此，现在的手段是紧密监控母亲和胎儿的状态,并且以人工生产作为最终的处理方法。(Zamorski,M.A.&Green,L.A.AmFamPhysician64:263-70,216,2001.)

现今，还没有能够预测或者诊断先兆子痫或者预计一个特定病人体内会发展到怎样严重程度的临床检测。早期症状包括持续头痛、视线模糊或者对光的敏感性以及腹部疼痛。然而，先兆子痫通常在直到发现血压升高和尿液中的蛋白质(蛋白尿)之前不会被诊断出来，而这些一般是在怀孕二十周后的常规护理检查中发现的(RobertsJM,CooperDW.Pathogenesisandgeneticsofpre-eclampsia.Lancet.2001；357(9249):53-56)。在这种诊断后先兆子痫的严重症状包括癫痫、大脑出血、消耗性血管内凝血和肾衰竭可能很快就会出现。这些方法是不准确的，而且对大部分严重症状发展的可能性只提供了很少的信息。而且，目前的诊断方法需要医生的监督和有损伤性的方法，进一步拖延早期和快速的诊断，并使之复杂化。因此急需开发一个更早期更准确的不需要医师进行监督的检测和诊断先兆子痫及伴随着的蛋白尿高血压紊乱的方法。

发明内容

如以下所述，专利申请人证明了先兆子痫(PE)是一个以蛋白质错误折叠(形成异常或者错误折叠的蛋白质聚集物)为特点的局限于孕妇的病症。此外，他们还证明了颇具特征的异常蛋白质聚集物(我们也称之为错误折叠蛋白质聚集物或中间体)在尿液中出现并积累于得了先兆子痫的孕妇(病人)的胎盘中并且是嗜刚果红的。这些异常蛋白质聚集物是伴随着先兆子痫的出现，并且他们在尿液和/或胎盘组织中的出现也表明先兆子痫的存在。在本说明书中，“错误折叠蛋白质的超分子聚集物”(supramolecularaggregatesofmisfoldedproteins)一词(简称为“超分子聚集物”)的意思包含可溶蛋白质聚集物和不可溶蛋白质聚集物。这里所描述的伴随着先兆子痫出现的错误折叠蛋白质的超分子聚集物可用于判断孕妇先兆子痫的出现，也可以判断一个孕妇患先兆子痫的可能性或者风险。