[发明专利]一种新的化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及一种药用化合物如氟维司群制备过程中产生的杂质及其制备方法和来源。

背景技术

US4659516介绍了一组具有抗雌激素活性的包括氟维司群的甾族衍生物，具有式B结构，并报道了其制备方法。

 

                                                 

氟维司群（Fulvestrant）,化学名称为7-α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3，17-β-二醇。结构式：

 

氟维司群是由Astrazeneca公司开发的一种新型的抗乳腺癌药物，2002年获美国FDA批准在美国上市，商品名为Faslodex，主要用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗，具有较好的疗效和较小的副作用。

氟维司群分子由两部分组成，甾族骨架和该骨架7位上连接的长链。氟维司群的制备方法也主要分为两种：一种是由专利WO0232922、WO2009039700报道的，先合成长链化合物B,再接到母体环上(Scheme 1)。另外一种是由专利EP0138504、US4659516、WO2006015081、WO2009013310报道的，先把9个碳的链接到母体环上，再引入五氟戊巯基(Scheme 2).

Scheme 1:

 

在Scheme 1中的路线1是原研药厂的未过期的专利路线，而路线2中有许多步都是需要过柱纯化的，且有几步收率也较低，因此人们关注的Scheme 1中的路线较少；Scheme 2中的路线是人们关注的焦点，但R₃和R₄作为烷基来保护羟基时，生成化合物H之后，再进行完全脱去的反应一般不会太容易，且反应一般不会太干净，需要过柱进行纯化，但当这两个羟基的保护基是乙酰基时，是很容易就能脱掉的，并且反应很干净，因此人们对用乙酰基保护羟基的底物比较感兴趣。

我们在研究中发现当R₄是氢或者乙酰基的时候，当化合物E与化合物F或化合物G进行反应时，都或多或少有式A化合物（n=8, X=S）的生成，且此化合物作为杂质与化合物H的性质比较相似，很难不通过柱分离进行消除，如果不纯化直接参与之后的反应，随着氟维司群的生成，此杂质也会衍生成式A化合物（n=8, X=SO），此时可以通过重结晶消除此杂质到药典标准。但对于此杂质还从未有过报道。

发明内容

本发明提供了式A化合物的结构，作为制备一类甾体类如氟维司群等抗雌激素药物过程中所产生的一种杂质，本发明还提供了此种化合物的制备方法，可以方便在合成此类雌激素药物时当做对照品，辨别此杂质，从而寻找避免或减少此杂质产生的方法。

为实现上述目的，本发明公开了如下的技术内容：：

本发明的一个目的是公开了一种新的化合物，其特征在于具有式A结构：

 

其中R₁是乙酰基或氢，R₂是乙酰基或氢，n为2-13的整数，优选n=8,X指的是S或SO，﹡指的是手性碳（R或者S），或者是两个手性都存在。

本发明的另一个目的是公开了当R₁是乙酰基，R₂是乙酰基， X是S时，式A结构化合物的制备方法（如Scheme 3所示），包括：a、二醇的单溴代；b、醇的二甲基叔丁基硅基保护；c、脱氢诺龙醋酸酯的麦克加成；d、脱羟基保护；e、羟基的磺酰基保护；f、芳构化；g、4,4,5,5,5-五氟戊硫醇的亲核取代；h、酚羟基的亲核取代。其特征在于：

h、在碱性条件下，化合物10和化合物8在极性溶剂中反应，生成化合物11。

本发明更详细的制备方法如下：

步骤a、b、c、d、e、f、g：参考专利WO2006015081。

其中步骤h所述的碱指的是氢化钠；所述的极性溶剂选至但不限于以下溶剂：甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺，优选N,N-二甲基甲酰胺；反应温度是0～110℃；步骤h中化合物10、化合物8和碱的摩尔比例是1:1:1.1-1.2。

本发明的再一个目的是公开了当R₁与R₂不同时是乙酰基，n为2-13的整数，X是S时，式A结构化合物的制备方法（如Scheme 4所示），其特征在于：