[发明专利]一种吗替麦考酚酯分散片

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种吗替麦考酚酯分散片及其制备方法。

背景技术

全球每年约有近七万人接受器官移植，其中绝大部分为肾移植。而中国每年也有5000多名患者接受肾脏移植，如何提高移植器官的长期生存率始终是医学界的一大难题。人体免疫系统具有识别“自我”和“非我”能力，通常只对外来抗原产生免疫应答，而对自身抗原出现免疫耐受，因此免疫系统对异体移植器官的排斥反应阻碍了器官移植的成功。虽然由大环内酯抗生素结构的免疫抑制剂、钙神经氨基酶抑制剂、肾上腺皮质激素组成的免疫抑制方案已经较为成熟，但每年仍有高达30％～50％的肾移植患者术后发生各类排斥反应，最终导致移植失败。此外，这些药物的不良反应也限制了其在临床上的应用(郭新刚等，免疫抑制剂的进展与临床和市场评价[J].中国医药用药评价与分析，2008，8(3)：180-184)。

新型免疫抑制剂——吗替麦考酚酯，是一种霉酚酸的2-乙基酯类衍生物，脱脂后形成具有免疫抑制活性的代谢产物霉酚酸(MPA)。MPA可逆性地抑制鸟嘌呤核苷酸(GMP)经典合成途径中的限速酶——次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)，从而阻断鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，使鸟嘌呤核苷酸耗竭，进而阻断DNA和RNA的合成。因此，MMF通过耗竭GMP选择性地阻断T和B淋巴细胞鸟骠呤核苷酸的经典合成，从而抑制T淋巴和B淋巴细胞增殖(叶荣等，霉酚酸酯——新一代免疫抑制药，武警医学院学报，1999，7(4)：286-288)。吗替麦考酚酯具有作用机制独特、抗排斥作用强、药动学性质优越、安全性好、性价比高等特点，已成为器官移植术后新三联疗法中的重要组成部分。

目前，吗替麦考酚酯上市剂型有胶囊、片剂、口服混悬液等，但这些口服制剂常引起恶心、呕吐、腹泻等不良反应。此外，患者进行移植手术后，体质下降，不能够口服给药。

CN 1919184A和CN 101129380A均公开了一种吗替麦考酚酯分散片及其制备方法。目前的专利中，都提到了加入大量的崩解剂，达到使片剂快速崩解的效果，以保证其溶出度。大量崩解剂的使用，增加了制剂成本，同时也导致制剂易吸湿，对生产环境和包装材料有较高的要求，制剂后续的稳定性也不能很好的保证；并且分散片崩解后有大颗粒，难以通过2号筛，不符合药典对分散片的定义。

发明内容

鉴于现有技术的不足，发明人拟提供一种快速溶出的吗替麦考酚酯分散片，同时分散时限测定时，片剂崩解成微小颗粒，完全通过2号筛。

发明人考虑到要使吗替麦考酚酯分散片崩解迅速，在筛选大量辅料时，意外的发现，当选用硫酸钙作为填充剂时，加入少量崩解剂，片剂便可以快速崩解，但是崩解后颗粒仍难以完全通过2号筛。因此，制约该制剂的难点是保证崩解后的颗粒能否通过2号药典筛。发明人对崩解后的颗粒进行仔细观察，发现是由于吗替麦考酚酯原料聚集引起，原因可能是原料疏水性强，在片剂崩解后重新聚集。为解决该问题，发明人进行了大量试验，常规的做法是加入抗粘剂如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁等，但是加入后絮状物增多，效果更差。加入表面活性剂吐温80、十二烷基硫酸钠，片剂崩解变慢，并且对崩解后颗粒粒径影响不大。

发明人进一步试验，意外的发现，当吗替麦考酚酯分散片中加入单硬脂酸甘油酯作为润滑剂时，片剂崩解后颗粒可以通过2号筛，可能与单硬脂酸甘油酯具有一定的乳化作用有关。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

本发明提供了一种吗替麦考酚酯分散片，该片剂由吗替麦考酚酯、硫酸钙、单硬脂酸甘油酯、崩解剂和粘合剂组成。

所述的吗替麦考酚酯分散片，吗替麦考酚酯与硫酸钙的重量比为1:0.2-1；优选地，重量比为1:0.4。

所述的吗替麦考酚酯分散片，吗替麦考酚酯与单硬脂酸甘油酯的重量比为1:0.04-0.1；优选地，重量比为1:0.06。

所述的吗替麦考酚酯分散片，崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。

所述的吗替麦考酚酯分散片，粘合剂为聚维酮、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种。

所述的吗替麦考酚酯分散片，由如下方法制备：

吗替麦考酚酯、硫酸钙、崩解剂过筛，处方量称取，混合均匀，加入粘合剂溶液，制粒，干燥，干颗粒过20目筛，然后与单硬脂酸甘油酯混合均匀，压片。