[发明专利]3-(1,3,4-噁二唑基)-5-苯氧基-吡啶类衍生物及其制备方法与应用

权利要求书

1.结构通式如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：

（式I）

式I中记号表示以下含义：

R₁为H，或R₁为苯环上单取代或多取代的下述基团中的一种或多种：氟、氯、溴、甲基、甲氧基、羟基、硝基、氨基、乙酰氨基、三氟甲基和氰基；

R₂为吡啶基，呋喃基，噻吩基，酰氨基；

R₃=H时，R₄=NH₂以及R₃=NH₂时，R₄=H或者R₃=R₄=H；

X为O或S或NH或NCH₃。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R₁为苯环上多取代的基团，其中多取代是指2,4-双取代、2,5-双取代、2,6-双取代、3,4-双取代、3,5-双取代；或者2,4,6-三取代、3,4,5-三取代；或者2,3,5,6-四取代。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述式I中，R₁为氢、2-氟、2-氯、2-溴、2-甲基、2-甲氧基、2-氰基、2-三氟甲基、3-氟、3-氯、3-溴、3-甲基、3-甲氧基、3-氰基、3-三氟甲基、4-氟、4-氯、4-溴、4-甲基、4-甲氧基、4-氰基、4-三氟甲基、2,5-二氟、3,5-二氟、2,6-二氯、2,4-二氯、3,4-二氯、3,5-二-三氟甲基、3,4,5-三氟、3,4,5-三氯、2-氯-6-氟、3,5-二甲氧基、2,4,6-三甲氧基、3,4,5-三甲氧基、2,4,6-三甲基、2,3,5,6-四甲基；R₂是指2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基，2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基，甲酰胺基、乙酰氨基，不同取代的苯甲酰氨基，吡啶酰氨基，R₃=H时，R₄=NH₂以及R₃=NH₂时，R₄=H；X为O或S或NH或NCH3。

4.制备权利要求1中式I所示化合物的方法：

步骤a：将2-氨基烟酸(R₃=H, R₄=NH₂)或者6氨基烟酸(R₃=NH₂, R₄=H)溶于溶剂中，滴加溴素，室温下搅拌得化合物Ib，所述溶剂为乙酸或者甲醇、乙醇；

 步骤b：将化合物Ib与酰肼类化合物缩合，得化合物Ic；

所述缩合条件由1-羟基苯并三唑、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺和N，N-二异丙基乙胺盐酸盐组成，三者摩尔比依次为1:(1~1.5):(3~4)；所述缩合反应的反应温度为室温，反应时间为12-24小时；所述缩合反应的反应溶剂为四氢呋喃；

步骤c：将Ic在新蒸三氯氧磷条件下，环合得到化合物Id；

步骤d：将化合物Id以及不同取代的苯酚类偶联成醚得到化合物Ie；

反应溶剂为二氧六环或者DMF；反应温度为溶剂回流所需的温度，反应时间为12-24小时；所述碱性条件为碳酸铯；催化剂为CuI。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于步骤b中1-羟基苯并三唑、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺和N，N-二异丙基乙胺盐酸盐的摩尔比为1：1：3。

6.制备权利要求1中式I所示化合物的方法：

步骤a：同方案1中的步骤a；

步骤b：将IIb类化合物甲酯化得化合物IIc；

反应溶剂为无水甲醇，并在浓硫酸催化下，回流12h；

步骤c：将化合物IIc，无水乙醇，80%水合肼混合搅拌得化合物IId；

步骤d：同方案1中的步骤b；

步骤e：同方案1中的步骤c；

步骤f：同方案1中的步骤d。