[发明专利]人参皂苷Rg1作为CCL2-CCR2信号通路抑制剂及中枢抗炎药物的应用在审

专利信息
申请号: 201410751138.5 申请日: 2014-12-05
公开(公告)号: CN104688752A 公开(公告)日: 2015-06-10
发明(设计)人: 王广基;郝海平;马思静;郑啸;柴营营;王琳 申请(专利权)人: 中国药科大学
主分类号: A61K31/704 分类号: A61K31/704;A61P29/00;A61P25/24;A61P25/28
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地址: 210009 江苏省南*** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 人参 皂苷 rg1 作为 ccl2 ccr2 信号 通路 抑制剂 中枢 抗炎药 应用
【说明书】:

技术领域

发明属于天然产物领域,涉及一种天然产物调节单核细胞趋化作用的新发现,具体涉及炎症状态下,人参皂苷Rg1可通过CCL2-CCR2下游信号通路而干预单核细胞趋化过程,发挥调节炎症反应的相关应用。

背景技术

目前,中枢系统疾病(如抑郁症、阿尔茨海默症、帕金森病)的发病率正逐年升高,日益威胁着人类的生命健康安全。中枢疾病的复杂性及对其认识的局限性使得神经系统疾病药物的开发成功率很低。研究表明,中枢疾病的发生、发展与炎症存在着密切关联,表现为中枢及外周部位炎症因子水平的升高及各类炎性反应的激活。中枢炎症部位可分泌多种趋化因子,介导免疫细胞向炎症部位的浸润,而这一炎性浸润过程对于炎症及其相关疾病的发生发展起着重要作用。趋化因子CCL2是一种重要的细胞趋化调节因子,可与其受体CCR2的结合,升高胞内钙离子强度,激活下游激酶通路,从而诱导单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞向炎症部位粘附聚集,调控炎症的病理过程。目前已知,CCL2-CCR2信号轴参与了多种神经系统疾病的发生发展过程,具体表现为疾病状态下CCL2水平的升高,CCR2高表达细胞在炎症部位的聚集及其与炎症部位细胞的相互作用。同时,敲除CCL2/CCR2基因或采用相应抗体治疗则可抑制这种炎性趋化过程,降低炎症反应,减缓疾病病程。因此CCL2-CCR2信号轴可作为治疗炎症相关中枢疾病的潜在靶点,发现开发其小分子抑制剂具有重要意义。针对CCR2受体的药物开发需要找寻具有明显药效的化合物,而某些具有抗炎作用的天然产物或可成为重要突破口。

传统中药人参具有大补元气、安神益智的功效,人参皂苷类是其主要物质基础。其中,人参皂苷Rg1具有广泛的药理作用,对于中枢神经系统、心血管系统,免疫系统具有明显调节作用。研究表明,人参皂苷Rg1可调节机体免疫应答反应,而各类免疫细胞如单核细胞、巨噬细胞等均是其调节的重要对象。目前,其主要机制研究集中于人参皂苷Rg1对外界刺激引发细胞自身炎症水平升高的调节作用上,而对由炎症引发的细胞的趋化及其对炎症部位的浸润作用未有涉及,而后者正是炎症发病进程中必不可少的一环,对于阐释人参皂苷Rg1抗炎药理作用有重要意义。

基于以上理论背景,我们发现人参皂苷Rg1可抑制CCL2-CCR2信号轴,调节免疫细胞 向炎性部位浸润,从而降低机体炎症水平。以上结果提示人参皂苷Rg1有望将其作为天然小分子CCR2抑制剂,应用于炎症相关疾病的药物开发与临床治疗。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗中枢炎症的天然产物一一人参皂苷Rg1及阐明其通过抑制趋化因子CCL2-CCR2信号通路发挥抗炎作用的药效学机制,为通过中枢抗炎作用治疗中枢系统疾病提供新思路及备选化合物。

为实现以上目的,本发明公开了以下技术实施方案:

化合物人参皂苷Rg1作为CCL2-CCR2信号通路天然小分子抑制剂的应用。

如所述的应用,人参皂苷Rg1通过抑制CCL2作用诱发的钙离子浓度升高以实现CCL2-CCR2信号通路的抑制。

如所述的应用,人参皂苷Rg1通过抑制CCL2-CCR2相关下游激酶通路的磷酸化水平升高以抑制CCL2-CCR2下游相关蛋白作用。

化合物人参皂苷Rg1在制备预防和治疗中枢抗炎药物中的作用。

如所述的应用,具体特征为人参皂苷Rg1通过抑制CCL2-CCR2信号通路,从而拮抗其介导的单核细胞趋化作用。

如所述的应用,具体特征为人参皂苷Rg1通过抑制由CCL2-CCR2信号通路介导的Ly6Chi单核细胞趋化作用从而减少其中枢炎性浸润。

如所述的应用,具体特征为人参皂苷Rg1通过抑制由CCL2-CCR2信号通路抑制中枢炎症状态下小胶质细胞活化及神经元损伤从而缓解中枢疾病炎症状态。

如所述的应用,具体特征为人参皂苷Rg1缓解中枢炎症状态下小鼠的抑郁样行为障碍。

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