[发明专利]苯并呋喃类化合物及其制备、用途

说明书

技术领域

本发明属于药物和化工领域，具体涉及一种苯并呋喃类化合物及其制备、用途。

背景技术

近年来，由大量耐药菌株诱发的感染已经成为世界范围内的一个医学难题，对甲氧西林耐受的金黄色葡萄球菌是其中重要的一类。由于临床上使用的大部分抗菌药具有严重的毒副作用，因此研发具有安全高效的抗菌化合物成为药物化学家的一个重要研究方向。

苯并呋喃类衍生物是一类重要的杂环化合物，具有非常广泛的生物作用，如抗菌、抗肿瘤、抗炎等。大量的研究发现，在苯并呋喃环的3位引入甲酮基链取代基对该类化合物的抑菌活性具有重要的影响。如Xizhen Jiang等人在《European Journal of Medicinal Chemistry》第46期3526页上发表了《Synthesis and antimicrobial evaluation of new benzofuran derivatives》为题的实验性文章。设计了一类新型的3-甲酮取代苯并呋喃类衍生物，如下式A所示，该类化合物对大肠杆菌、枯草杆菌、金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金色葡萄球菌具有优秀的广谱的抑菌活性，其MIC值在0.39-3.12ug/mL之间。需要说明的是，在苯并呋喃3位上的引入不同取代基所得化合物并不是都具有活性，其结构的细微变化都能引起活性巨大的变化，如化合物B对大肠杆菌、枯草杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金色葡萄球菌具有优秀的广谱的抑菌活性，其MIC₈₀值在0.78-6.25ug/mL之间，而意外发现的化合物C则选择性地对金黄色葡萄球菌具有优秀的抑菌活性，其MIC₈₀值为3.12ug/mL。

发明内容

本发明的目的在于提供一种苯并呋喃类化合物及其制备、用途，通过初步抗菌试验确认所制备的新化合物具有一定的抑菌活性，可以用于具有优秀抗菌活性的新型化合物的研究。与现有技术选择甲酮基不同之处还在于，本发明选择了肟取代基，其目的在于引入一个Michael受体，增强其与细菌的一些酶中的氨基酸残疾结合，增加其靶向性。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

本发明涉及一种苯并呋喃类化合物，其结构式如式(I)所示：

其中，

R₁为氢、C₁-C₅的烷基、硝基、卤素、酯基、羟基、氨基、酰胺基或烷氧基；

R₂为氢、C₁-C₅的烷基、硝基、卤素、酯基、羟基、氨基、酰胺基或烷氧基；

R₃为氢、C₁-C₅的烷基、苄基、芳香基或杂芳香基；

R₄为氢、C₁-C₅的烷基、硝基、卤素、酯基、羟基、氨基、酰胺基或烷氧基。

作为优选方案，其结构式如式(II)所示：

其中，R₁，R₂和R₄均选自氢、C₁-C₅的烷基、硝基、氟、氯、溴、酯基、羟基、氨基、酰胺基、烷氧基中的任意一种。

本发明还涉及一种本发明的式(II)所示苯并呋喃类化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：

A、取1摩尔当量的2，4-二羟基苯甲醛与1.2摩尔当量的氯化苄在乙腈中回流12小时得到4-(苄氧基)-2-羟基苯甲醛；

B、取1摩尔当量的4-(苄氧基)-2-羟基苯甲醛与1.1摩尔当量的在甲苯中室温搅拌12小时得到(E)-5-(苄氧基)-2-取代乙烯基苯酚

C、取1摩尔当量的(E)-5-(苄氧基)-2-取代乙烯基苯酚在6摩尔当量碳酸钾和6摩尔当量碘中室温搅拌12小时得到6-(苄氧基)-2-取代苯并呋喃

D、取1摩尔当量的6-(苄氧基)-2-取代苯并呋喃溶解在1，2-二氯乙烷中，在0℃冰浴下，加入8摩尔当量的三氯氧磷和8摩尔当量的N，N-二甲基甲酰胺，回流过夜，得到6-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)苯并呋喃-3-甲醛

E、取1摩尔当量的6-苄氧基-2-(4-苄氧基苯基)苯并呋喃-3-甲醛溶于二氯甲烷中，加入1.3摩尔当量的四氯化钛得到6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并呋喃-3-甲醛