[发明专利]一种高纯度阿普斯特B晶型的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及阿普斯特B晶型的一种制备方法。

背景技术

阿普斯特（apremilast），化学名为S-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，其化学结构式为：

                                                 

阿普斯特于2014年3月25日获美国FDA批准上市，商品名为Otezla，用于治疗银屑病关节炎。阿普斯特是首个获批上市的磷酸二酯酶（PDE4）抑制剂类新型小分子口服药，由新泽西州Summit的Celgene公司制造，具有良好的疗效和高安全性，改变了全球银屑病关节炎的治疗现状。

阿普斯特有多种晶型，中国专利CN102046167A已经报道了阿普斯特的A、B、C、D、E、F和G 7种晶型，其中阿普斯特B晶型比较稳定，也是唯一具有药用价值的晶型。但目前已知的阿普斯特B晶型制备方法所得的阿普斯特纯度不高，如专利CN102046167A和CN101683334A中是将反应所得的粗品直接用乙醇/丙酮的混合溶剂重结晶，来制备阿普斯特B晶型。该方法所得的阿普斯特B晶型存在较多大于1%的杂质。其中CN101683334A制备的阿普斯特手性纯度仅为97.6%（R异构体含量为1.2%）。由于R异构体与阿普斯特结构相似，难以通过精制除去而得到高纯度的阿普斯特B晶型。因此为了满足医药工业需求，需要发明一种高纯度的阿普斯特B晶型的制备方法。通过本发明人的详细研究，发现在制备阿普斯特C晶型的过程中，可以除去大部分杂质和部分的阿普斯特R异构体，而将C晶型转变为B晶型的过程中，可以进一步去除R异构体，从而获得极高纯度的阿普斯特B晶型，其HPLC纯度大于99.9%，最大单杂小于0.1%，手性纯度大于99.8%，并且该制备方法安全简单、可操作性强，易于工业实施。解决了现有阿普斯特B晶型制备方法纯度低的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种高纯度、简单、易于工业化生产的阿普斯特B晶型的制备方法。

一种制备高纯度阿普斯特B晶型的方法，具体包括以下步骤：

（a）制备阿普斯特C晶型；

（b）将阿普斯特C晶型转变为阿普斯特B晶型。

其中上述制备方法步骤（b）的操作步骤如下：

（1）将阿普斯特C晶型溶解于适当的溶剂中；

（2）蒸除溶剂；

（3）将（2）中所得固体溶解于适量溶剂中，冷却析晶；

（4）过滤分离（3）所得固体，得阿普斯特B晶型。

上述一种制备高纯度阿普斯特B晶型的方法步骤（b）中，步骤（1）中所选溶剂为酮类溶剂、醚类溶剂、有机极性溶剂或包含其中两种或多种混合物的溶剂体系。其中，酮类溶剂是丙酮或丁酮；醚类溶剂是四氢呋喃或1,4-二氧六环；有机极性溶剂是乙腈。溶剂与阿普斯特C晶型的体积质量比为5-15（mL/g），优选为10。

步骤（3）中所选溶剂包括酮类溶剂、醇类溶剂或两种溶剂的混合物。酮类溶剂包括丙酮或丁酮；醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。优选为丙酮与乙醇的混合溶剂。混合溶剂体积比为1:1-1:5；溶剂与所得固体的体积质量比为5-15（mL/g），优选为10。

相对于现有文献方法，本发明提供的阿普斯特B晶型的制备方法，可以得到高纯度的阿普斯特B晶型，其HPLC纯度大于99.9%，最大单杂小于0.1%，手性纯度大于99.8%。并且该制备方法安全简单、可操作性强，易于工业实施。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的阿普斯特C晶型的X-射线粉末衍射图谱。

图2为本发明实施例1制备的阿普斯特B晶型的X-射线粉末衍射图谱。

图3为本发明实施例1制备的阿普斯特B晶型的有关物质HPLC纯度图。

图4为本发明实施例1制备的阿普斯特B晶型的手性HPLC纯度图。

具体实施方式

下面通过实施例进一步的详细说明本发明，但不作为对本发明的限制。

以下实施例1中阿普斯特的制备方法，参考专利CN10168334A和CN102046167A描述的方法。

实施例1