[发明专利]穿心莲内酯纳米混悬剂组合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于药物制剂领域，公开了一种穿心莲内酯纳米混悬剂组合物及其制备方法和应用。其处方组成及质量百分比为：穿心莲内酯0.05%‑5%，稳定剂0.5%‑5%，稀释稳定剂为0.005%‑1%，其余为蒸馏水，无有机溶媒。本发明的穿心莲内酯纳米混悬剂质量稳定，可制成100‑1000 nm的纳米制剂，具有工艺简单、易实现产业化、载药量大、给药方便、安全性高等特性。本品可加入适当的冻干保护剂，冻干后保存，临用前以5%葡萄糖直接溶解并稀释，用于静脉注射、肌肉注射；或加入赋形剂制备成片剂、胶囊剂等用于口服。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体的说，涉及穿心莲内酯纳米混悬剂冻干组合物及其制备方法和应用。

背景技术

穿心莲内酯(分子式为C₂₀H₃₀O₅，分子量为350.45)为爵床科植物穿心莲中提取得到的二萜内酯化合物，是中药穿心莲的主要有效成分之一，具有清热解毒、凉血消肿等功能。现代药理研究表明，穿心莲内酯具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤、调节免疫、治疗心血管疾病、保肝利胆等作用。临床用于治疗菌痢、钩端螺旋体病、脑膜炎、肺炎、上呼吸道感染。

穿心莲内酯在沸乙醇中溶解，甲醇或乙醇中微溶，极微溶于氯仿，乙醚中几乎不溶，水中的溶解度只有0.07mg/mL(22℃)，熔点230-231℃，油水分配系数为3.90。针对临床上病毒感染急症的需求，亟需研发穿心莲内酯注射剂，但由于其给药剂量较高(穿心莲内酯片日用量为300-450mg；喜炎平注射液日用量为250-500mg)，所以对制剂中的药物浓度有较高的要求，而现有技术无法达到这个要求。如张等以吐温80、普郎尼克F68、聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚乙二醇12羟基硬脂酸酯、聚乙二醇400、聚乙二醇300和丙二醇等增溶辅料均无法将其增溶至要求浓度(2.5mg/mL)；以脂质体、乳剂和胶束为载体，或仍无显著提高制剂药物浓度，或需加入大量辅料及有机溶剂。为了解决上述问题，穿心莲内酯注射剂的研发已受国家科技重大专项“基于脂质载体释药技术的穿心莲内酯新给药系统的研究与开发”的资助。

参考文献：张海燕，齐云，廖永红.注射剂常用增溶性药用辅料的安全与增溶研究[J].中国实验方剂学杂志，2011,17(11):1-4.

于波涛，张志荣.穿心莲内酯脂质体的制备及体外释放特性[J].中国医药工业杂志，2009,40(2):114-116.

欧阳五庆，吴旭锦.一种穿心莲内酯纳米乳口服液及其制备方法[P].中国专利:200610104591.2,2007-03-21.

纳米混悬剂是利用表面活性剂的稳定作用，将药物微粒分散在水中，通过粉碎或控制析晶等技术形成稳定的纳米胶态分散体。制剂中药物粒径小(平均粒径小于1μm，一般在100-500nm)、比表面积大，这是解决难溶性药物水溶性的一个重要技术。

纳米混悬剂的应用特点：

1.药物以固体微粒分散于介质(通常为水)中，制剂含药量高，特别适合大剂量、难溶药物的口服和注射给药。

2.应用范围广，可以应用于那些水不溶但溶于油的药物(高lopP)，如CoQ₁₀纳米混悬剂；对于那些高熔点、水油均不溶的药物(以脂质体、乳剂、固体脂质纳米粒等脂质系统无法有效载药)，纳米混悬剂也能轻而易举地使制剂中药物浓度达到临床应用的需求。

参考文献：

Rabinow BE.Nanosuspensions in drug delivery[J].Nature Reviews DrugDiscovery,2004,3(9):785-796.