[发明专利]新型脑靶向脂质材料及其在药物传递系统中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及治疗肿瘤的药物制剂新辅料和新剂型，具体的说，是涉及一种具有延长体内循环时间和靶向脉络丛神经内皮细胞SVCT2蛋白双重功能的新型脂质材料抗坏血酸聚乙二醇胆固醇聚合物，和一种具有穿透肿瘤血管并深度渗透肿瘤细胞递送药物的功能性脂质材料iRGD聚乙二醇胆固醇聚合物，包括此两种材料的制备，及其作为药物载体在药物传递中的应用。

背景技术

硼中子俘获治疗(BNCT)是一种放射治疗的形式，对于脑胶质瘤的治疗有较好的效果。其原理如下：当¹⁰B聚集在肿瘤细胞后，以中子束照射，发生核反应，反应产生的α粒子和⁷Li³⁺粒子具有很高的辐射能量且辐射范围极短(α粒子为9μm，⁷Li³⁺粒子为4μm)，这样，放射性产物的杀伤作用仅限于摄取¹⁰B的细胞(肿瘤细胞直径小于10μm)，对未摄取¹⁰B的正常组织损伤极少，从而选择性地杀死肿瘤细胞。目前，开发含硼递药系统的最大挑战是如何将载体递送入脑、并将其选择性地递送至脑胶质瘤细胞并分布于整个病变区域。

在目前的报道中，绝大部分BNCT治疗脑胶质瘤的实验均采用脂质体作为载硼药物载体。常规包含磷脂和胆固醇的脂质体具有较高的系统清除率，静脉输注后很快会被肝、脾、骨髓等组织的巨噬细胞做吞噬。因此，可以对组成脂质体的磷脂或者胆固醇进行结构修饰，如将其与PEG连接可以延长脂质体体内循环时间；将其与靶头连接，可赋予脂质体脑靶向的性质。

钠离子依赖维生素C转运蛋白2(SVCT2)是转运抗坏血酸(还原型Vc)的特异性载体，在脑脊液神经内皮细胞和脑胶质瘤细胞中均有大量表达。据报道，哌啶甲酸、犬尿酸、双氯芬酸等药物在修饰抗坏血酸后，均可被SVCT2所识别，并递送相应药物至脑中。因此，以SVCT2为靶标，通过连接抗坏血酸改善脑屏障穿透性能，可以提高药物在脑的靶向性。

由于肿瘤血管和肿瘤基质的双重屏障(即肿瘤组织的高压阻碍)作用，单纯SVCT2底物修饰的载硼脂质体很难渗透至脑胶质瘤深部。然而，2010年，研究人员发现了一种肿瘤穿透肽iRGD(CRGDKGPDC)，这种肽不仅具有肿瘤血管和肿瘤细胞的双重靶向性，还可以与肿瘤内皮上高表达的整合蛋白αVβ3/β5高度 亲和，实现抗癌药物的深部递送。

综上所述，将SVCT2作为靶向脑肿瘤的转运体，以PEG为桥连将抗坏血酸(Vc)和iRGD分别连接在胆固醇上，可以得到一种具有延长体内循环时间和靶向脉络丛神经内皮细胞SVCT2蛋白双重功能的新型脂质材料抗坏血酸聚乙二醇胆固醇聚合物，和一种具有穿透肿瘤血管并深度渗透肿瘤细胞递送药物的功能性材料iRGD聚乙二醇胆固醇聚合物。二者可联合应用可作为脂质体，胶束及乳剂等的聚合物载体，同时具有长循环、脑靶向、脑肿瘤深部递送及降低毒性的功能。将此二种新型脂质材料应用于药物传递系统，将具有很大的应用前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有延长体内循环时间和靶向脉络丛神经内皮细胞SVCT2蛋白双重功能的新型脂质材料A：抗坏血酸聚乙二醇胆固醇聚合物(Vc-PEG2000-胆固醇)，和一种具有穿透肿瘤血管并深度渗透肿瘤细胞递送药物的功能性脂质材料B：iRGD肿瘤穿透肽聚乙二醇胆固醇聚合物(iRGD-PEG2000-胆固醇)。

本发明的第二个目的在于提供上述多功能的新型脂质材料A和B的制备方法。

本发明的第三个目的是提供多功能新型脂质材料A和B在药物制剂中的应用。

本发明通过以下技术方案实现上述目的：

一种由聚乙二醇(PEG)桥连的抗坏血酸(Vc)和胆固醇组成的新型脂质材料A和一种由PEG桥连的iRGD肿瘤穿透肽和胆固醇组成的新型脂质材料B是稳定性好、功能性强的药物递送载体。

所述的新型脂质材料A(I)的结构式通式如下：

所述的新型脂质材料B的结构式通式如下：

其中n＝44

所述的脂质材料，其特征在于所用的聚乙二醇的分子量范围2000-5000,n为44到112个乙二醇单元。

一种上述抗坏血酸聚乙二醇胆固醇共聚物，其特征在于采用如下步骤制备：(a)将胆固醇溶于丙酮中，在0-20℃条件下滴加Jones试剂(CrO₃-H₂SO₄-丙酮)，氧化得到式(III)化合物。

反应式如下：