[发明专利]一种复方普鲁卡因青霉素奶牛乳房注入剂(干乳期)

说明书

技术领域

本发明属于兽药制剂领域，特别涉及一种复方普鲁卡因青霉素-萘夫西林钠-硫酸双氢链霉素的干乳期奶牛乳房注入剂组方及其制备方法。

背景技术

奶牛乳房炎是造成世界范围内奶牛业损失最严重的疾病之一，仅在美国每年由奶牛乳房炎引起的损失达2亿美元。随着抗菌药物的大量滥用，导致耐药菌株出现频率越来越多，而且大量出现了多药耐药的情况。

乳腺炎在养殖过程中是最常见的一种疾病，它是由某些乳房炎致病微生物感染乳腺组织而导致的炎症。致奶牛乳房感染的病原微生物是广泛存在于其生活的环境中，加之中国的养殖大环境的极端，造成了奶牛乳房炎的发病率高位不下，病原微生物可以滋生于乳房与乳头内部的复层中，通过穿透乳头管复层而进入血液中，到达深部组织，也可以通过乳头管直接进入乳池，感染深部乳腺组织，并在其中大量繁殖，直接影响泌乳功能.如感染E.coli则同时释放出毒素，可致奶牛的全身反应。

普鲁卡因青霉素为青霉素的普鲁卡因盐，其抗菌活性成分为青霉素。青霉素对溶血性链球菌等链球菌属、肺炎链球菌和不产青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌活性。牛型放线菌、念珠状链杆菌、李斯特菌、钩端螺旋体等对本品敏感。本品对梭状芽孢杆菌属、消化链球菌和产黑色素拟杆菌等厌氧菌具良好抗菌作用。作用机理与青霉素一致，都是通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用。

萘夫西林钠(新青霉素Ⅲ)为半合成耐酸耐青霉素酶的青霉素，作用与苯唑西林相似，特点是耐酸、耐青霉素酶，可口服，可注射，对产青霉素酶或因其它原因对青霉G耐药的葡萄菌有特效，对溶血性链球菌、草绿色链球菌等革兰氏阳性菌有显著的抑菌和杀菌作用。对青霉素敏感及耐药的金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度分别为0.4和0.48ug/mL。

链霉素是一种从灰链霉菌的培养液中提取的抗菌素，由灰色链霉菌发酵后生产的。双氢链霉素由湿链霉菌产生，但通常以半合成方法生产。其属于氨基糖甙碱性化合物，对许多革兰氏阴性菌(G-)如大肠杆菌、肺炎杆菌、肠杆菌属、沙门菌属、布鲁菌属等具抗菌作用，单对革兰氏阳性菌(G+)抗菌活性较差。作用机理是其与大肠杆菌菌体核糖核酸蛋白体蛋白质结合，起到了干扰大肠杆菌蛋白质合成的作用：经主动转运通过细菌细胞膜，与细菌核糖体30S亚单位的特殊受体蛋白结合，干扰信息核糖核酸与30S亚单位间起始复合物的形成，抑制蛋白合成。使DNA发生错读，导致无功能蛋白质的合成；使多聚核糖体分裂而失去合成蛋白的功能，使大量氨基糖苷类进入菌体，细菌细胞膜断裂，细胞死亡。

奶牛灌注剂分为干奶期注入剂和泌乳期注入剂，奶牛干奶期提指奶牛监产前停止泌乳的一段时间。奶牛经过长期的泌乳和胎儿孕育，体内消耗了许多营养物质，对此只有通过一段时间停止泌乳，才能使其得到恢复和弥补，使胎儿得到更好地生长发育以及乳腺细胞的充分休息，也只有这样才能确保下个泌乳期时乳腺细胞的活力不衰。在干奶期间，慢性乳房炎的治愈率比在泌乳期间的治愈率要高很多。研究显示，泌乳期奶牛乳房炎的治疗，从经济角度考虑是不划算的。奶牛即将干奶是治疗乳房炎的最好时机，使用干奶药物来阻止感染，如果能够有规律地使用这些药物，可以降低新的感染发生的机会，同时在奶牛产奶之前给损伤的组织一个再生修复的机会。

现有专利技术中只有普鲁卡因青霉素-硫酸双氢链霉素混悬注射液的复方制剂，有一个2种药物的专利(如下)，但其不是应用于奶牛干乳期制剂，且制剂是水溶剂，对于干乳期的乳头保护也不够，且不是油性软膏剂，没有一定的缓释，现有技术中干奶期乳房注入剂主药大多是中药，其组方作用缓慢，疗效迟缓，而且有的还含有水分，长时间放置后，会出现分层析出等，使用时需要振摇等不方便因素。此种制剂易导致局部药量过大，或因破乳导致含量降低，温度降低后有不溶结晶物析出等诸多问题。

“兽用普鲁卡因青霉素-硫酸双氢链霉素混悬注射液及其制备方法(103301140A；公开日：2013年09月18日)”的剂型为混悬注射液，该混悬液配制工艺中分散介质为注射用水，缓冲液适量，因有水分的存在，尽管硫酸双氢链霉素在水溶液中稳定性尚可(4℃可保存2个月含量不降)，但此溶液剂是水溶液剂，水分子的存在影响整个制剂的稳定性，长时间放置，链霉素的链霉胍等有关物质会超标，且此制剂是注射液，不能使乳头孔封闭等缺点。

发明内容

基于上述原因，本发明提供了一种可以有效治疗奶牛乳房炎的干乳期灌注剂，其处方组成为：

所述助悬剂选自单硬脂酸铝，双硬脂酸铝和三硬脂酸铝中的一种或一种以上组合。

所述增稠剂选自硬脂酸，氢化蓖麻油，凡士林和硬石蜡中的一种或一种以上组合。