[发明专利]吡唑并[3,4‑c]吡啶‑7‑酮类化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及新的吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮类化合物用作Xa因子抑制剂的用途，尤其在制备治疗和/或预防血栓栓塞性疾病的药物中的用途。

背景技术

血栓形成，即局部血液凝块形成，是引起心肌梗死和卒中等动脉疾病以及静脉血栓栓塞性疾病的主要原因。传统的抗凝血药物主要有华法林、肝素和低分子肝素。口服抗凝血药物华法林可抑制转录后成熟的凝血因子VII、IX、X和凝血酶原，对静脉和动脉血栓栓塞均有效，但治疗指数窄且起效慢，并与许多食物和药物存在相互作用，需要进行药物监测和剂量调整，限制了其应用。低分子量肝素和磺达肝癸钠为注射给药，存在安全性和给药不方便等问题，因而，研发一类安全有效的口服抗凝血药尤为必要。

人体内的凝血途径分为内源性与外源性两条途径。位于这两条途径接合处的Xa因子与V因子通过钙离子连接在磷脂表面，形成凝血酶原复合物，并使凝血酶原转化为凝血酶，继而促使血栓的形成。可见，Xa因子是凝血级联反应中的关键调节因子，位于凝血酶的上端，而凝血级联反应是逐级放大的程，Xa因子抑制剂发挥作用后，阻止了凝血的进一步放大效应，可获得更好的抗凝效果。

Xa因子抑制剂与凝血酶直接抑制剂(direct thrombin inhibitor，DTI)是近年来具有前景和代表性的新型抗凝血药。达比加群酯是一个有效的DTI，口服后迅速转变为具有抗凝活性的达比加群，对游离或与血栓结合的凝血酶都有拮抗作用。利伐沙班是口服有效的直接Xa因子抑制剂，起效迅速，临床试验结果表明，其有效性和安全性与传统抗凝剂相当，有望成为替代肝素和华法林的抗凝新药。

阿哌沙班(apixaban)是百时美施贵宝和辉瑞公司共同研发的抗凝血剂，直接作用于凝血因子Xa，用于治疗包括深静脉血栓(deep venous thrombosis,DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism,PE)在内的静脉血栓疾病。2011年5月，欧盟批准口服Xa因子直接抑制剂阿哌沙班(商品名Eliquis)上市，用于择期髋关节或膝关节置换手术的成年患者，以预防静脉血栓形成(venous thrombembolic events,VTE)

阿哌沙班继达比加群酯和利伐沙班之后，成为第三个上市的口服有效抗凝剂，可直接抑制Xa因子。阿哌沙班对游离或与细胞结合Xa因子和凝血酶原都能发挥有效、可逆的抑制作用。阿哌沙班对人Xa因子的抑制常数大约是80pM(25℃)，比其他丝氨酸蛋白酶选择性大30000倍。根据X射线结构显示，阿哌沙班与Xa因子活性位点之间以高度互补的方式结合。阿哌沙班不依赖于凝血酶的存在，因而不影响凝血酶的活性，保留凝血酶的止血作用。此外，阿哌沙班还能间接地通过诱导凝血酶来抑制血小板聚集。因而阿哌沙班是一个直接、可逆、高选择性的Xa因子抑制剂。

本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列新的吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有Xa因子抑制剂的活性。

发明内容：

本发明涉及通式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中，

其中：

R₁为H，C₁-C₄直链或支链烷基，C₁-C₄烷氧基，卤素，羟基，氰基，游离的、成盐的、酯化的或酰胺化的羧基，任选被羟基、氨基或卤素取代的C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基；

R₂选自CONHR₃、NHCONHSO₂Ar、5-10元杂环基、5-10元杂芳基，其中所述杂环基和杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且所述杂环基或杂芳基任选1-3个相同或不同的R₃取代；