[发明专利]一种酰化改性明胶栓塞微球的制备

权利要求书

1.一种改性明胶微球的制备方法，其特征是通过明胶分子中的氨基与小分子酸酐反应，使改性明胶后含有较高密度的羧基，再用双环氧化合物、或甲醛、或戊二醛将改性明胶交联，通过反相悬浮-交联反应制备出粒径为100～700微米的改性明胶微球，粒径可调，微球的制备过程可分别选取两种方法：

(1)方法1特征是先改性再成球：将明胶溶于去离子水配成20～25w％的浓度，缓慢滴加改性剂，在45℃的水浴条件下，搅拌反应5小时，将反应液加入到4倍体积的石蜡油中，按油相体积的2％加入乳化剂司班80，机械搅拌使其乳化，再添加交联剂聚乙二醇双缩水甘油醚，继续在30℃下搅拌反应7小时，用无水乙醇破乳，用去离子水反复浸泡洗涤，最后真空干燥得到微球，微球粒径集中分布于100～700微米，羧基含量3.1mmol/g；

(2)方法2特征是先成球再功能化反应：将明胶溶于去离子水配成22.5w％的浓度，将混合液加入到4倍体积的石蜡油中，按油相体积的2％加入乳化剂司潘80，机械搅拌下，添加交联剂聚乙二醇双缩水甘油醚混合均匀，在30℃下搅拌反应7小时，用无水乙醇破乳，用去离子水反复浸泡洗涤，最后真空干燥得到微球；将改性剂溶于吡啶配成浓度为25％的溶液，再将干燥微球后的微球浸泡在改性剂的吡啶中，磁力搅拌反应5小时，反应结束后过滤出微球，用无水乙醇洗涤残留改性剂，再用去离子水反应浸泡洗涤除去未反应的残留物，最后真空干燥得到微球，微球粒径为100～700微米,羧基含量2.8mmol/g。

2.权利要求1所述的制备方法中，明胶的分子量为4.7×10⁴，使用改性剂分别为丁二酸酐、2,3-二甲基丁二酸酐、邻苯二甲酸酐、马来酸酐，改性剂用量是明胶重量的30％。

3.权利要求1所述的制备方法中，交联剂选择有：乙二醇双缩水甘油醚、聚合度为4的聚乙二醇双缩水甘油醚，当使用乙二醇双缩水甘油醚交联剂时，其重量占明胶重量的8％～15％；当使用聚合度为4的聚乙二醇双缩水甘油醚交联剂时，其重量占明胶重量的20％～30％。

4.权利要求1所述的制备方法中，交联剂选择有36w％甲醛水溶液、25w％戊二醛水溶液，当使用36w％甲醛水溶液交联剂时，甲醛重量占明胶重量的15％；当使用25w％戊二醛水溶液交联剂时，戊二醛重量占明胶重量的30％。

5.一种改性明胶微球用作肿瘤血管栓塞剂的应用，其特征是利用先成球再功能化反应的方法制备微球，将明胶用去离子水配成22.5w％的浓度，添加聚乙二醇双缩水甘油醚混合均匀，将混合液加入到石蜡油中，加入乳化剂司潘80，在30℃温度下搅拌反应7小时，用无水乙醇破乳，经去离子水反复浸泡洗涤、真空干燥得到微球；将干燥微球后的微球浸泡在改性剂的吡啶中，磁力搅拌反应5小时，反应结束后过滤出微球，用无水乙醇和去离子水依次洗涤残留物，真空干燥得到微球，称取20毫克微球浸泡在浓度为1mg/mL的盐酸阿霉素溶液中，1小时后，将载药微球滤出，在缓冲溶液介质中测定累计释放率。