[发明专利]取代的环丁烷羧酸类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一类取代的环丁烷羧酸类化合物、其制备方法及其在制备抗病毒药物中的应用，尤其是在制备预防和治疗流感病毒相关疾病药物中的应用。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，及其该药物组合物在预防和治疗流感病毒相关疾病中的应用。

背景技术

流行性感冒(influenza，简称流感)是流感病毒引起的急性呼吸道感染，也是一种传染性强、传播速度快的疾病。其主要通过空气中的飞沫、人与人之间的接触或与被污染物品的接触传播。典型的临床症状是：急起高热、全身疼痛、显著乏力和轻度呼吸道症状。一般秋冬季节是其高发期，所引起的并发症和死亡现象非常严重。

近年来对抗流感病毒药物的研究取得了较大进展，不同的抗流感病毒药物在防治流感中的效果不同。M2离子通道蛋白抑制剂(如金刚脘胺和金刚乙胺)是最早上市的流感临床治疗药物，但存在着耐药毒株比率的增高和对B型流感病毒的元效性的局限性。神经氨酸酶抑制剂开发成功是目前探索抗流感病毒草药物研究中的突破性进展，对甲、乙型流感病毒均有抑制活性，比如，奥司他韦是预防和治疗禽流感和发生人类流感流行时的首先用药，然而，近年来，世界各地的研究人员陆续发现了对奥司他韦产生了抗性的H1N1、H5N1、H3N2及B型流感病毒。其他抗流感病毒药物根据文献报道均有较好的对病毒的抑制作用和抗病毒应用前景，但常需要进一步论证。

由于现有药物在临床上的广泛应用使得流感病毒发生变异，对这些药物产生了不同程度的耐药性。因此新型的抗流感病毒药物研发刻不容缓。

本发明提供了一种新的抗病毒药物，其对流感病毒有关疾病具有预防和治疗作用。

发明内容

本发明涉及一类取代的环丁烷羧酸类化合物，及其在制备抗病毒药物中的应用。本发明化合物或包含所述化合物的药物组合物具有一定的抗流感病毒活性，尤其对预防和治疗流感病毒有较好的效果。

一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的结构式或式(I)所示结构的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，

其中，

各R¹和R²独立地为氢、C₁-C₆烷基-(C＝O)-，或脒基；和R³为氢或C₁-C₁₀烷基。

在一些实施方案中，各R¹和R²独立地为氢、CH₃(C＝O)-、CH₃CH₂(C＝O)-、CH₃CH(CH₃)(C＝O)-、CH₃CH₂CH₂(C＝O)-、CH₃CH₂CH₂CH₂(C＝O)-或脒基；和

R³为氢或C₁-C₆烷基。

在一些实施方案中，R³为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-戊基、1-己基、3-己基、2-戊基、3-戊基、2-乙基丁基或2-甲基丁基。

在另外一些实施方案中，本发明化合物药学上可接受的盐是盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、三氟乙酸盐或其组合。

在另外一些实施方案中，本发明涉及到以下其中之一结构的化合物，

或其所示结构的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。

另一方面，本发明涉及一种药物组合物，包含本发明任一所述的化合物，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。

在一些实施例中，本发明药物组合物其进一步地包含其他的抗流感病毒药物，其中所述的抗流感病毒药物为帕拉米韦、扎那米韦、奥司他韦、那尼纳米韦、法匹拉韦、金刚烷胺、金刚乙胺、阿比多尔、利巴韦林、司他弗林、英加韦林(Ingavirin)、GR-217029或其组合。