[发明专利]辣椒碱在制备人乙酰基转移酶激活剂方面的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及辣椒碱在制备人乙酰基转移酶hMOF激活剂方面的应用，进而用于制备治疗及预防与乙酰基转移酶(hMOF)活力过低或低表达相关疾病的食品、药物或食品及药物组合物。

背景技术

组蛋白修饰是表观遗传学中的重要调节机制之一，它主要包括组蛋白的乙酰基化，甲基化，磷酸化，泛素化和ADP-核糖基化等。大量的研究已经证明组蛋白乙酰基化在基因的转录，DNA的复制和损伤修复中起着重要的调控作用。裸露在核小体外的组蛋白N末端常被不同的酶所修饰。如组蛋白H4的N末端上有多个赖氨酸位点，如K5，K8，K12和K16位点，可被多种不同的乙酰基转移酶所催化。组蛋白乙酰基转移酶可根据其催化结构与性质大致归类为如下两大类：一是GNAT(GCN-relaed N-acetyltransferase)家族，包括GCN5和p300/CBP，二是MYST(Moz-Ybf2/Sas2-Tip60)家族，这一家族成员都具有高度保守的MYST domain特征。MOF(Males absent on the first)是MYST组蛋白乙酰基转移酶家族成员之一，最初是在果蝇中作为雄性X染色体的剂量补偿系的重要组成成分而被发现(Hilfiker A,Hilfiker-Kleiner D,Pannuti A,and Lucchesi JC.Mof,a putative acetyltransferase gene related to the Tip60 and MOZ human genes and to the SAS genes of yeast,is required for dosage compensation in Drosophila.EMBO J,1997,15:2054-60.)。人源hMOF是果蝇dMOF蛋白的直系同源，在体内普遍存在和被表达。目前的研究结果显示，如果去除人细胞中的MOF不仅引起广范围的H4K16乙酰基化的减少，进而导致DNA修复反应异常，而且还可以导致基因组不稳定，染色体畸变，细胞周期失调以及核形态改变等(Rea S,Xouri G,and Akhtar A.Males absent on the first(MOF):from flies to human.Oncogene,2007,26:5385-94.)。最近还发现在人的乳腺癌或髓母细胞瘤中，MOF无论是在mRNA水平还是在蛋白表达量上与正常组织相比都有明显降低，而且组蛋白H4K16的乙酰基化程度与MOF的蛋白表达量成正比(Pfister S,Rea S,Taipale M,Mendrzyk F,Straub B,Ittrich C,Thuerigen O,Sinn HP,Akhtar A,and Lichter P.The histone acetyltransferase hMOF is frequently downregulated in primary breast carcinoma and medulloblastoma and constitutes a biomarker for clinical outcome in medulloblastoma.Int.J.Cancer,2008,122:1207-13.)，由此说明MOF的蛋白表达量及其酶活性可能与这些肿瘤的发生有着密切的关系。

现阶段的研究表明(Cao L,Zhu L,Yang J,Su J,Ni J,Du Y,Liu D,Wang Y,Wang F,Jin J,Cai Y.Correlation of low expression of hMOF with clinicopathological features of colorectal carcinoma,gastric cancer and renal cell carcinoma.Int.J.Oncol,2014,44:1207-14.)，hMOF在多种肿瘤组织中呈现低表达，而且其所修饰的组蛋白H4K16的乙酰基化水平也有明显降低。这种hMOF的基因表达低下与肿瘤的发生、发展、恶性程度和患者的生存期等密切相关。因此，能提高hMOF基因的表达量并使其酶活性增高的药物极具治疗相关肿瘤的潜在性和临床意义。

发明内容

本发明的目的是提供辣椒碱在用作人乙酰基转移酶(hMOF)激活剂方面的新用途。