[发明专利]一种高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物及其制剂和制备方法

说明书

本发明提供了一种高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物及其制剂和制备方法。本发明的高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物中，以白蛋白纳米颗粒和非纳米颗粒形式的载体白蛋白包载卡巴他赛载药量达13％～25％(重量)，并且以纳米颗粒形式存在的载体白蛋白占总白蛋白载体的重量百分含量为50％以上。本发明组合物临床使用方便，大大降低了辅料白蛋白用量，更高效包载药物，递送至病灶，发挥作用。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域。更具体地说，本发明涉及一种高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物及其制剂和制备方法。

背景技术

卡巴他赛由Sanofi-aventis公司研发，2010年FDA批准其注射液(商品名Jevtana)上市。适用于与泼尼松联用治疗既往用含多烯紫杉醇治疗方案激素难治的转移性前列腺癌患者。Jevtana属于紫杉烷类抗肿瘤药物，它通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用。它可与游离的微管蛋白结合,促进微管蛋白装配成稳定的微管,同时抑制其解聚,导致丧失了正常功能的微管束的产生和微管的固定,从而抑制细胞的有丝分裂。与其它紫杉烷类药物一样，卡巴他赛的水溶性非常差(6μg/ml)，因此，实践上不能与水介质配制用于静脉内给药。目前，已上市的卡巴他赛注射液为两瓶装制剂，一瓶制剂为60mg：1.5ml，含1.56g Tween 80；另一瓶为5.7ml含13％乙醇溶液的稀释剂。其主要依靠表面活性剂吐温-80及助溶剂乙醇来达到溶解卡巴他赛的目的。但因表面活性剂和溶媒易产生不良反应并引起较多的并发症，如严重的过敏反应、体液潴留等，临床给药时需预先采用药物防止过敏，且输注时间长(通常在1小时以上)，这给临床使用带来极大不便和众多安全性问题。

为了解决卡巴他赛注射液毒副作用等缺陷，一个行之有效的方法就是将卡巴他赛制备成微粒系统，可以延长其体内半衰期，提高靶向性，降低毒副作用。

药物新型微粒系统中，白蛋白载药技术随着Abraxane广泛使用已得到认可。CN102458112A公开紫杉烷类药物白蛋白纳米颗粒组合物，但其包载效率不高，组合物中小于约25％的白蛋白是以纳米颗粒形式包载，大多白蛋白与药物是以非纳米颗粒形式存在，大大降低纳米颗粒靶向性，因此使用该技术制备Abraxane产品在组织分布中并未表现非常好的组织靶向性。CN103393632A也公开卡巴他赛白蛋白组合物，但其组合物载药量低于12.5％，大大增大白蛋白人体注入量，相应会带来一定白蛋白使用的副作用，包括寒颤、发热、颜面潮红、皮疹、恶心呕吐等症状。因此开发高载药白蛋白组合物更易产品安全。

白蛋白纳米粒制备新技术逐渐被开发，专利CN1515244A的高压均质法、专利CN102048695A的蛋白折叠变性复性法等均可有效制备卡巴他赛白蛋白纳米颗粒，但药物卡巴他赛大多为与白蛋白结合的非纳米颗粒形式存在，大大降低纳米粒的靶向性。本发明通过研究制备卡巴他赛白蛋白组合物，以纳米颗粒形式存在的载体白蛋白占总白蛋白载体的重量百分含量大于50％，大大提高使用时的纳米颗粒的靶向性。

发明内容

针对现有制剂、技术的不足，本发明提供了一种高载卡巴他赛药物的白蛋白组合物。

本发明的组合物中，以白蛋白纳米颗粒和非纳米颗粒形式的载体白蛋白包载卡巴他赛载药量达13％～25％(重量)，优选15％～25％(重量)，更优选20％-25％(重量)；且以纳米颗粒形式存在的载体白蛋白占总白蛋白载体的重量百分含量为50％以上，优选为80％以上。

作为本发明的优选，所述白蛋白为重组白蛋白、动物血清白蛋白或人血清白蛋白，优选为人血清白蛋白。

作为本发明的优选，所述白蛋白纳米颗粒的平均粒径范围为50～200nm，更优选为80～150nm；pH为5.0～8.0，Zeta电位为-10～-40mv。

作为本发明的优选，组合物中卡巴他赛药物的包封率>80％，更优选包封率>90％。