[发明专利]一种达比加群酯2-酮戊二酸盐晶型I及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种达比加群酯2-酮戊二酸盐的晶型I、其制备方法及其作为药物的用途。

背景技术

达比加群酯(DabigatranEtexilate)是德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物。2008年4月，首先在德国和英国上市，商品名为Pradaxa，用于防治急性静脉血栓(VTE)，是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药。

达比加群酯是一种取代的苯并咪唑类化合物，化学名3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，其分子结构式如下：

分子式：C₃₄H₄₁N₇O₅，分子量：627.74

达比加群酯在水中的溶解度较小，在药用辅料的影响和阻抑下，其在药物制剂中不容易溶出，使药物制剂的制备受到诸多限制。另外，已经上市的达比加群酯甲磺酸盐(参见中国专利CN1675193A)具有稳定性较差、生物利用度低等缺陷，因此需要寻找更适合药用的达比加群酯的化合物，以满足市场和相关疾病防治工作的需求。

中国专利CN102633777A公开了达比加群酯2-酮戊二酸盐(式A化合物)及其水合物和溶剂化物，式A化合物的名称为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯2-酮戊二酸盐。报道中称该化合物比甲磺酸盐具有更好的水溶性以及更高的稳定性和生物利用度。然而在该专利的说明书中，没有提供与达比加群酯2-酮戊二酸盐的结晶性质有关的信息。

对于药物的用途而言，其中所含有的活性物质必须为均一的结晶变体形态以确保可靠的生物利用度。在制药工业中非常需要以可再现的方式提供形态学上均匀的且纯的形式的产物的方法。已知不同的多晶型会表现出不同的重要特征(诸如溶出时间、化学稳定性和生物利用度)。

从技术观点看，考虑到多晶型形式具有不同的加工(过滤、干燥、溶解和压片)性质，形态学上均匀的产物的制备也是重要的。此外，从经济观点看也是非常重要的，因为所述方法适用于工业规模应用，可以容易地再现并产生形态学上均匀的产物。

迄今为止在文献中尚未描述用于制备达比加群酯与2-酮戊二酸形成的形态学上均匀的盐方法，尚未提供用于表征所述晶型的分析数据(DSC谱图、X射线粉末衍射图或单晶X射线衍射图)。

发明内容

本发明的目的是，提供一种达比加群酯2-酮戊二酸盐晶型I。

本发明的再一个目的在于提供一种所述的达比加群酯2-酮戊二酸盐晶型I的制备方法。

本发明的再一个目的在于提供一种药物组合物，所述的组合物含有达比加群酯2-酮戊二酸盐晶型I及一种或多种药用的载剂或稀释剂。

本发明的还一个目的在于提供一种所述的达比加群酯2-酮戊二酸盐晶型I在制备适用于术后预防深静脉血栓的形成及防止中风的药物中的应用。

本发明达比加群酯2-酮戊二酸盐晶型I可以满足关于更好的理化性质和稳定性的药学要求，以及更高的生物利用度要求。

本发明所述的达比加群酯2-酮戊二酸盐的晶型I通过X射线粉末衍射分析(详见图1)，获得如表1所示的数据：

表1：达比加群酯2-酮戊二酸盐晶型I的X射线粉末衍射及强度(经标准化)

在上述表1中，数值“2θ[°]”是以度数表示的衍射角，且数值“dhkl值”是以表示晶格平面间的特定间距。

在本发明的范围中，X射线粉末衍射图是使用配备有位置敏感检测仪(OED)及一个作为X射线源的Cu阳极(Cu-K_α辐射，40kv，40mA)的BrukerD8进阶衍射仪进行摄取。

本发明达比加群酯2-酮戊二酸盐的晶型I其特征为：其熔点T_m.p..＝130±5℃(以DSC差示扫描热量测定法来测定；使用最大峰值评估；加热速率：10℃/分钟)。所示的数值是使用MettlerToledo所制造的TGA-DSC1测定(详见图2)。

本发明提供了制备达比加群酯2-酮戊二酸盐晶型I的方法，可通过以下步骤获得：

a)在一定温度下，将溶于丙酮的的2-酮戊二酸溶液缓慢加至溶于丙酮的达比加群酯中，搅拌成盐；