[发明专利]一种法匹拉韦的合成方法

权利要求书

1.一种法匹拉韦即式（I）的制备方法，其合成路线如下所示：

其中包括如下步骤：

A.是以6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸,即式（II）为原料，经过羧基保护反应生成化合物（III）；

B.化合物（III）在浓硫酸和亚硝酸钠的作用下经重氮水解反应生成化合物（IV）；

C.化合物（IV）经过苄基保护反应生成化合物（V）;

D.将化合物（V）在四丁基溴化铵和氟化钾的作用下反应生成化合物（VI）；

E.将化合物（VI）在钯碳催化加氢条件下脱苄基保护基反应得到化合物（VII）；

F.将化合物（VII）加入氨化剂进行胺化反应生成法匹拉韦(化合物I)，所述的氨化剂选自液氨、氨水、尿素、氯化铵、硫酸铵、硝酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸铵、磷酸二氢铵、磷酸一氢铵、甲酸铵、乙酸铵及草酸铵中的任意一种。

2.一种法匹拉韦的中间体化合物式(V)，其特征在于：所述的化合物为6-溴-3-苄氧基吡嗪-2甲酸甲酯，其结构式如下所示：

。

3.权利要求2所示的法匹拉韦的中间体化合物式(V)的合成方法，其特征在于：化合物(V)的制备路线如下所示：

包含如下步骤：

(2)化合物（III）在浓硫酸和亚硝酸钠的作用下经重氮水解反应生成化合物（IV）；

(3)化合物（IV）与苄基保护试剂在碳酸钾的作用下进行苄基保护反应生成化合物（V），所述的苄基保护试剂为氯化苄或溴化苄中的一种。

4.如权利要求3所述法匹拉韦的中间体化合物式(V)的合成方法，其特征在于步骤(2)中，反应温度为-20℃～60℃范围。

5.如权利要求3所述法匹拉韦的中间体化合物式(V)的合成方法，其特征在于步骤(2)中，浓硫酸的使用量相对于1g合物（III）的用量为0.5～10毫升；亚硝酸钠与化合物（III）的投料摩尔比（1～10）：1。

6.如权利要求3所述法匹拉韦的中间体化合物式(V)的合成方法，其特征在于：

步骤(3)中，反应温度通常为10℃～66℃范围；苄基保护试剂与化合物（IV）的投料摩尔比为（1～10）：1；碳酸钾的使用量相对于1摩尔化合物（IV）为1～10摩尔。

7.如权利要求3所述法匹拉韦的中间体化合物式(V)的合成方法，其特征在于：

步骤(3)中，苄基保护剂为溴化苄，使用量相对于1摩尔化合物（IV）为1.1～1.5摩尔；碳酸钾的使用量相对于1摩尔化合物（IV）为3～4摩尔。

8.一种合成法匹拉韦的中间体化合物式(VI)，其特征在于：所述的化合物为6-氟-3-苄氧基吡嗪-2甲酸甲酯，其结构式如下所示：

。

9.法匹拉韦的中间体化合物式（VI）的制备方法，其特征在于反应式如下所示：

将化合物（V）在四丁基溴化铵和氟化钾的作用下反应生成化合物（VI）。

10.如权利要求9所述的方法，其特征在于反应的温度为70℃～90℃；氟化钾的使用量相对于1摩尔化合物（V）为2～4摩尔，四丁基溴化铵的使用量相对于1摩尔化合物（V），为0.4～0.6摩尔。