[发明专利]一种提高紫杉醇口服生物利用度的紫杉烷类组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域。更具体地，涉及一种提高紫杉醇口服生物利用度的紫杉烷类组合物及其应用。

背景技术

紫杉醇（分子式：C47H51NO14）是从红豆杉树皮或针叶中提取的新型抗肿瘤药物，作用于细胞微管，可稳定微管并抑制微管解聚抑制细胞分裂和增殖，从而发挥抗肿瘤作用。自1992年美国FDA批准上市以来，目前已广泛应用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤的治疗。由于其难溶于水，目前临床常用的紫杉醇注射液（商品名为泰素，taxol）是将紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇（1:1, V/V）的混合溶媒中，增加了紫杉醇的水溶性。但是紫杉醇的这种注射剂目前被证实可导致一系列的不良反应，如过敏反应和神经系统毒性等（WEISS R B, DONEHOWER R C, WIERNIK P H, et al. Hypersensitivity reactions from taxol [J]. J Clin Oncol, 1990, 8(7): 1263-1268.），并且对紫杉醇的药代动力学有一定影响（Sparrebooma, Van Tellingen, Nooijen W J, et al. Nonlinear pharmacokinetics of paclitaxel in mice results from the pharmaceutical vehicle Cremophor EL[J]. Cancer Res, 1996, 56(9): 2112-2115.）。而且助溶剂聚氧乙烯蓖麻油在体内降解时会释放组胺，会引起较严重的过敏反应以及肾毒性和神经毒性等不良反应（Singla K, Garg A , Aggarwal L. Paclitaxel and its formulation[J]. Int J Pharm, 2002, 235: 179-192）。同时，这种注射制剂不能用普通的聚氯乙烯（PVC）塑料容器或注射容器配制、盛装和注射，以避免药液和PVC反应生成焦碳酸二乙酯等致敏物。根据临床表现，紫杉醇注射液的过敏反应可分为轻度过敏反应、严重过敏反应、超敏反应（即过敏性休克）以及其他症状。紫杉醇注射液的过敏反应严重阻碍了其临床应用。因此紫杉醇新型制剂的开发，不仅仅要满足增加其水溶性，而更应该满足肿瘤患者需要长期用药的特殊治疗要求。目前紫杉醇新剂型开发主要从提高紫杉醇的药效并且降低不良反应为出发点。口服抗肿瘤药物比静脉注射抗肿瘤药物不仅更方便临床使用而且也有更高的安全性，所以开发合适口服给药的紫杉醇制剂具有重要的临床意义和需求。

但是由于紫杉醇口服几乎不吸收，所以要将紫杉醇开发成口服制剂还需要大量的研究工作。目前在改善口服紫杉醇水溶性方面已经有大量的研究，例如可溶性半合成紫杉醇衍生物，它不需要聚氧乙烯蓖麻油的增溶作用，并且还能够降低紫杉醇的全身清除率。Choia等的研究结果表明为，合用P-gp外排抑制剂环孢素A提高紫杉醇口服生物利用度。开发紫杉醇的新剂型是突破其口服给药的另外一个重要研究方向，如微乳、胶束、前体药物、包合物、脂质体、纳米粒、糊剂、凝胶、植入剂和药物释放支架等（张晓静，张频.紫杉醇新剂型的开发及临床研究进展. 癌症进展杂志, 2007,1(5):66-72）。近年来也有紫杉醇与单克隆抗体、蛋白和多肽等结合能实现肿瘤的靶向治疗的报道（Chen X Y, Plasenciac, Hou Y P, et al. Synthesis and biological evaluation of dimeric RGD peptide-paclitaxel conjugate as a model for in-tegrin- targeted drug delivery[J]. J Med Chem , 2005, 48: 1098-1106）。这些新的剂型在降低不良反应及药效和毒性方面在研究中表现出了各自的优势，但正真应用于临床的剂型还较少，且应用于肿瘤患者身上时表现出相应的局限性。例如，环抱素A（Cs A）是一种免疫抑制剂，同时为P-gp （P-glycoprotein, P-gp）的抑制剂，与紫杉醇合用后能够有效提高紫杉醇的血药浓度及生物利用度，但是由于Cs A具有一定的不良反应，如肾毒性和免疫抑制作用等，从而限制其作为多药耐药逆转剂的临床使用。

因此，我们仍需不懈的努力研究紫杉醇口服制剂及其利用效率的问题。本课题组前期研究发现一些中药提取单体化合物能够提高紫杉醇的口服生物利用度（申请号CN201110004638.9）。目前现有技术中尚未发现紫杉烷类药物单体与紫杉醇单体合用后是否能够提高紫杉醇生物利用度的组合物的相关报道。