[发明专利]一种提高难溶性药物溶出速率及其稳定性的制剂技术

说明书

本发明涉及一种提高难溶性药物溶出速率及其稳定性的制剂技术，该技术包含将含有难溶性活性成分的脂质体制成复合体的步骤，其特征在于：在复合体的制备过程中，搅拌加入微晶纤维。一种托比司他固体制剂的制备方法，包括以下步骤：①托比司他脂质体的制备步骤；②托比司他脂质体制成复合体的步骤；③托比司他复合体制剂的制备步骤；其特征在于：在托比司他复合体的制备过程中缓慢搅拌加入微晶纤维素。

技术领域

本发明涉及微晶纤维素吸附脂质体制备含有药物复合体的方法。本发明还涉及对该复合体进行包衣进而调整溶出速率的方法。

背景技术

很多药物由于水溶性差，难以被胃肠道吸收，从而导致口服生物利用度低。据报道，大约40％的新化学实体均为水难溶性或水不溶性物质，且高达50％的药物因高疏水性而给制剂带来困难。因此如何解决难溶性药物溶出速率较低的问题一直以来都是制剂学亟待解决的难题。

目前现有的技术主要有以下两类：一是液体制剂，如微乳技术、环糊精包合技术、脂质体技术等，该类技术在一定程度上很好的改善了难溶性药物的溶出速率，但是由于该类制剂长期放置稳定较差，例如乳剂在一定程度上会出现破乳。另一方面是固体制剂，如微粉化技术、纳米晶技术、固体分散体技术等，该类技术思路是降低药物粒径从此提高溶出速率，该类技术通常会遇到药物小分子再结晶的问题，虽然在解决了药物的溶出速率问题，但在稳定性方面还有待进一步加强。良好的稳定性是制剂的关键，它不但可以延长药物的有效期降低成本，更重要的是增加了患者用药的安全性。

本发明人在试验过程中意外的发现，微晶纤维素可以有效的包载脂质体，并且这种包载附脂质体的复合体可以明显的改难溶性药物的溶出速率，更令人兴奋的是该复合体有着很好的稳定性，并且该项技术具有很强的通用性适合大多数难溶性药物。

发明内容

为了解决难溶性药物溶出速率低，且制剂稳定性差的缺点。本发明人经过一系列的试验得到了一种可以明显改善难溶性药物溶出速率并有着良好稳定性的制剂技术，用该技术得到的药物复合体具有良好的流动性和可压性，可以与其他辅料组合进而制备片剂或胶囊剂等固体制剂。

首先制备含有难溶性药物的脂质体。脂质体的制备方法可以是薄膜分散法或者乙醇注入法或者前体脂质体法等方法，本发明所述的脂质体的制备方法没有特殊的要求，能够形成稳定的脂质体即可。

薄膜分散法：称取适量磷脂，胆固醇，溶于适量无水乙醇中，45℃恒温水浴，减压旋转蒸发除去乙醇，加入适量难溶性药物溶液，溶胀60min振荡60min，静置20min，即可。超声法：将薄膜分散法制得的脂质体，80W超声10min，30s一次，间隔30s，即可。冻干法：取适量磷脂、胆固醇、均匀分散到难溶性药物溶液中，超声，加入冻干支持剂，冷冻干燥。超声－纳米机法(new-method)：取适量磷脂、胆固醇、加入到适量的难溶性药物溶液中，浴式超声，过纳米颗粒机，即可。

然后将脂质体置于等渗溶液中，等渗溶液为0.85％～0.9％NaCl溶液和5％葡萄糖溶液，优选0.9％NaCl溶液。脂质体的浓度为2％～40％优选10％。在搅拌的情况下缓慢加入微晶纤维素，搅拌的转速为20rpm～200rpm,优选100rpm。微晶纤维的用量为10mg/ml～200mg/ml,优选100mg/ml。微晶纤维素可以选择PH101,PH102,PH301,PH302等型号，优选PH101、PH102，更优选PH102。继续搅拌5～40min，静止10～60min。然后离心收集微晶纤维素，将微晶纤维素置于50℃烘箱内过夜烘干。最后将包含有脂质体的微晶纤维素过60目筛或轻轻按压分散。即得到复合体。

该复合体可明显的提高难溶性药物溶出速率，制备的复合体分别与脂质体和固体分散体相比稳定性明显提高。同时该复合体可进行包衣处理，肯据需要调整药物的释放速率进而达到可控释药的目的。

在制备制剂的过程中由于该复合体具有良好的稳定性和可压性可与其它辅料混合后直接压片，也可以与适当的辅料混合填充胶囊。